2020年全球癌症统计数据表明，肝癌位居全球最常见癌症类型的第6位以及死亡原因的第3位^[1]。原发性肝癌的病理类型主要是肝细胞癌(HCC)。HCC早期发现对于预后至关重要，但是大部分病例在发现时已是中晚期，没有根治性手术的机会^[2]，部分中晚期病例经过严格筛选，行手术切除后生物学上也很难达到根治，且术后复发率很高^[3]。如何提高不可切除HCC的疗效是当前亟待解决的问题。不可切除HCC根据治疗手段可以分为潜在可切除HCC和无切除可能HCC。本文对不可切除HCC综合治疗方法的研究进展进行综述，以期为不可切除HCC制定个性化综合治疗手段提供参考。

1 潜在可切除HCC

潜在可切除HCC即通过消除不可切除的因素让初始不可切除HCC达到肿瘤学根治^[4]。目前临床上主要包括：①肝脏基础功能差的HCC，改善肝功能后可手术切除^[5]；②剩余肝脏体积不足的HCC，使保留侧肝脏体积快速增大后再手术切除^[6]；③其余潜在可切除HCC，使肿瘤能得到有效控制，获得根治性切除。本文重点阐述后两种潜在可切除HCC的转化治疗。

1.1 肝体积不足的HCC转化治疗

HCC根治性手术切除必须要有肝功能、剩余肝脏体积以及吲哚菁绿15 min滞留率的评估。对于肝体积不足的病人，应用门静脉栓塞术(PVE)、联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)等技术，帮助保留侧肝脏体积增大，满足肝切除的要求后再行二步肝切除术。也有为了减少等待期间肿瘤进展的风险，将PVE或ALPPS与经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合治疗的报道^[7]。LI等^[8]认为行二步肝切除术可延长预期窄切缘的肝癌病人的总体生存期和无瘤生存期。

1.1.1 PVE

通过切除侧门静脉进行栓塞，导致保留侧肝脏血流增加，使保留侧肝脏体积增大。PVE后肝脏体积增长也受很多因素影响，比如年龄、肝硬化情况、营养状态、栓塞程度等^[9]。

1.1.2 ALPPS

通过离断左右半肝至下腔静脉前壁以及结扎门静脉，阻断两侧肝脏的血流交通，使保留侧肝脏体积增大，达到二步肝切除的目的^[10]。有研究认为，ALPPS转化可以有效实现肝癌切除术的根治性，与单纯TACE相比较，ALPPS疗效基本与一期手术的HCC疗效相当，可提高乙肝相关的大肝癌的总体生存率(OS)^[7]。

1.1.3 经肝动脉放疗栓塞(TARE)

TARE使肿瘤侧肝脏萎缩、坏死达到缩瘤的效果，也促进健侧肝脏增生。钇-90为TRAE常用栓塞剂。GABR等^[11]研究报道了31例肝癌病人术前行TARE，在手术间隔期内，肿瘤的疾病控制率可达到100%，健侧肝脏增生率达到23.3%，且病人均完成肝切除术。目前因肝体积不足情况下的转化治疗临床应用较少，TARE仍需要进一步研究。

1.2 其余潜在可切除HCC的降期和转化治疗

降期治疗指晚期不能手术的肿瘤通过治疗转变为分期较早的可手术的肿瘤。转化治疗则是不可手术的肿瘤通过治疗转化为可手术的肿瘤，肿瘤分期不一定有变化。故降期治疗并不能完全等同于转化治疗。目前转化治疗在临床上具有更大的实用价值。

SITZMANN等^[12]于1993年首次报道了14例无法切除HCC通过放疗联合化疗转变为可切除HCC，从而打开了HCC转化治疗的大门。随后各种转化治疗方法相继出现，包括局部治疗、系统治疗以及联合治疗。

1.2.1 局部治疗

局部治疗包括TACE、放射治疗(外放射、内放射)、肝动脉灌注化疗(HAIC)等，已经广泛用于中晚期HCC。

1.2.1.1 TACE

把化疗药物与栓塞剂混合在一起或使用药物洗脱微球，经肿瘤的供血动脉支注入。有报道称经过TACE成功降期的HCC行根治性治疗，其1、3、5年OS显著提高，也说明降期后的根治性治疗能使潜在可切除HCC获益^[13]。

1.2.1.2 放射治疗

对于局限于肝内的大肝癌病人，有一部分可以通过局部放疗转化为可手术切除HCC。术前放疗能显著改善病人的预后，可以使20.7%的癌栓出现退缩^[14]。也有报道，通过对门静脉主干或者Ⅰ级分支癌栓的放疗，让大部分癌栓达到病理学上的完全坏死^[15]。放疗对于癌栓的控制在降期治疗中有着突出的作用。

1.2.1.3 HAIC

HAIC是经肿瘤供血动脉灌注铂类、抗代谢药物等化疗药物的手术。HAIC的降期治疗效果很有可能优于TACE，尤其对于肿瘤负荷大或者伴有门静脉癌栓的HCC。2020年欧洲肿瘤学会公布了一项研究数据，对比HAIC与TACE转化治疗不可切除HCC，HAIC组的转化率为23.8%，而对照组TACE组为11.5%^[16]。

1.2.2 系统治疗

系统治疗又称为全身治疗，包括抗病毒治疗、保肝对症支持治疗等，即对肝癌的基础疾病治疗；也包括分子靶向治疗、免疫治疗、化学治疗以及中医中药治疗等，即抗肿瘤治疗。系统治疗在HCC的转化治疗中发挥着关键作用。在药物的选择上，晚期HCC建议规范用药；而转化治疗，建议重点考虑更高客观缓解率(ORR)，由此很多专家建议转化治疗选择更加积极的靶免联合方案，从而达到缩瘤甚至降期的目的^[17]。QIN等^[18]研究发现，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的ORR可达到44.4%。SUN等^[19]报道了60例无法切除的HCC，接受靶免联合治疗后有11例(18.3%)可以根治性切除，证明了转化治疗的可行性和有效性。

1.2.3 联合治疗方式

主要包括基于TACE的联合治疗和基于HAIC的联合治疗。

1.2.3.1 基于TACE的联合治疗

李川江等^[20]报道了21例TACE联合索拉非尼治疗不可切除HCC的研究结果，经TACE联合索拉非尼降期后行二期手术切除，其1、2和3年无瘤存活率分别为76.2%、52.4%和43.6%，复发后再次接受综合治疗包括TACE、放疗射频消融或者再次手术等，其1、2和3年的生存率分别为85.7%、71.4%和57.1%，凸显了联合治疗的优势。

1.2.3.2 基于HAIC的联合治疗

HE等^[21]研究发现，索拉非尼联合HAIC治疗不可切除HCC转化率可达12.8%。SHI等^[22]报道了HAIC联合靶免疫治疗晚期HCC，其ORR达到67.6%，这在现有的联合治疗方案中是最好的研究结果，也为临床提供了一个新的基于HAIC的联合转化方案。

目前对于转化治疗使用的各种方案，没有更高级别的循证医学证据证明基于TACE的联合治疗和基于HAIC的联合治疗的优劣。联合治疗的转化率要明显高于单一治疗，联合治疗是不可切除HCC治疗的总趋势。

2 无切除可能HCC

对于无切除可能HCC的治疗，系统抗肿瘤治疗发挥着重要的作用。

2.1 分子靶向治疗

目前索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼作为一线分子靶向药物推荐应用。索拉非尼被推荐用于肝功能Child-pugh A或B级HCC，A级病人生存获益更高。此外REFLECT全球多中心临床Ⅲ期研究结果显示，仑伐替尼中位OS(mOS)不差于索拉非尼，但是其中位无进展生存期(mPFS)显著优于索拉非尼。而对于亚洲HCC，仑伐替尼组OS显著长于索拉非尼组^[23]。多纳非尼与索拉非尼相比，可显著延长晚期HCC的mOS，且具有良好的安全性和耐受性^[24]。瑞戈非尼是HCC二线靶向治疗药物。KIM等^[25]的REFINE研究最终结果显示，瑞戈非尼mOS达13.2个月；对于一线未使用索拉非尼，而使用仑伐替尼等治疗，二线给予瑞戈非尼序贯治疗者，其二线mOS为17.4个月。甲磺酸阿帕替尼在我国已被批准用于二线治疗。与安慰剂相比，阿帕替尼可以使疾病进展风险降低52.9%，死亡风险降低21.5%，可延长晚期HCC的mOS^[26]。此外还有雷莫西尤单抗被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于部分肝癌病人的一线治疗，可显著改善病人OS和PFS^[27]；卡博替尼被FDA批准用于一线全身抗肿瘤治疗后进展的HCC^[28]；盐酸安罗替尼作为一线或二线药物治疗HCC，有一定效果而且安全性可^[29]。

2.2 免疫治疗

免疫治疗可以重塑肿瘤免疫微环境，抑制免疫逃逸，从而发挥抗肿瘤作用。在HCC中，免疫治疗的主要靶点是程序死亡受体及配体(PD-1/PD-L1)/细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)，PD-1抑制剂主要包括卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、纳武利尤单抗以及帕博利珠单抗等；PD-L1抑制剂主要包括阿替利珠单抗和度伐利尤单抗；CTLA-4抑制剂主要包括伊匹单抗和曲美木单抗。

卡瑞利珠单抗目前在我国被批准用于晚期HCC的二线治疗。其与阿帕替尼联合用于晚期HCC二线治疗的ORR为22.5%，mOS为21.8个月^[30]。QIN等^[31]研究证实，与索拉非尼相比，一线使用阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗可显著延长病人OS以及PFS，改善ORR，2023年1月此方案在我国获批可以用于不可切除HCC的一线治疗。替雷利珠单抗目前在我国批准用于治疗至少经过一种系统治疗的HCC。RATIONALE 208研究显示，其用于二线治疗HCC的mOS为13.2个月，ORR则为13.3%^[32]。RATIONALE 301研究显示，一线治疗不可切除HCC，替雷利珠单抗与索拉非尼相比，其mOS分别为15.9个月和14.1个月^[33]，体现了替雷利珠单抗一线治疗的有效性。帕博利珠单抗于2022年10月在我国获批为HCC的二线治疗药物。KEYNOTE-394研究显示，帕博利珠单抗与最佳支持治疗显著延长病人的OS^[34]。IMbravel 150研究显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除HCC的mOS达19.2个月^[35-36]。在晚期HCC一线治疗中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物对比索拉非尼也可使病人临床获益更多^[37]。

除此之外，很多联合方案仍在不断探索进步中，比如免疫检查点抑制剂与免疫药物、靶向药物、化疗药物等的联合，期待出现更好的结果，使更多的晚期HCC病人临床获益。

2.3 化学治疗

FOLFOX4方案在我国被批准用于一线治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性HCC。LI等^[38]对FOLFOX4联合卡瑞利珠单抗治疗晚期HCC进行了研究，试验纳入了34例HCC，结果显示其中位缓解持续时间、PFS和OS分别为6.9、7.4和11.7个月。

2.4 中医中药治疗

目前，现代中药制剂、中国医药学方药以及中医药特色诊疗技术，多被用来配合西医治疗，中西医结合控制症状，预防肝癌复发转移。

3 结语与展望

原发性肝癌恶性程度高，预后差，采用综合治疗方案，是延长病人生存期的关键。随着HCC治疗手段的增加，HCC诊治的多学科交流合作愈发重要。经过全方位评估后，早期可切除HCC行外科根治性手术，中晚期潜在可切除HCC经过转化治疗后行根治性切除，无切除可能HCC行局部治疗联合系统治疗，从而使HCC病人获得个体化综合性治疗方案，提高生活质量，延长生存期。目前系统治疗联合局部治疗在晚期HCC的治疗中应用越来越多。随着临床试验的不断推进，靶向药物与TACE、消融的联合治疗也将会是晚期HCC治疗的一个重要方向。如何组合最优综合治疗方案，是临床医生所要面对的主要问题，应在治疗过程中不断跟进、不断修正，从而使病人获得最优预后。