2022, Vol. 58
2. 青岛大学附属烟台毓璜顶医院感染科, 山东 青岛 266071
人工瓣膜感染性心内膜炎(PVE)是心脏瓣膜置换术后发生的少见但后果严重的并发症之一[1-2]。随着医疗水平提高、人口老龄化不断加剧，心脏瓣膜置换手术普遍化，PVE发病率呈增长趋势[3]。据文献报道，其年发病率为0.32%~1.20%[1]，病死率高达22%~46%[4]，严重威胁人类健康。PVE与自然瓣膜感染性心内膜炎(NVE)相比，在流行病学、发病机制、临床表现、病原学等方面均有差别[5]。本文回顾性分析青岛大学附属烟台毓璜顶医院2008—2018年收治的174例感染性心内膜炎(IE)病人的临床资料，总结归纳PVE病人的临床特征，分析比较早期PVE、晚期PVE及NVE的病原学差异，旨在加深对该病了解，为早期识别PVE并指导经验性用药提供依据，以期改善病人的预后。
1 资料与方法 1.1 资料来源在青岛大学附属烟台毓璜顶医院病例系统中检索2008—2018年10年间临床诊断为IE的病例，符合改良Duke的IE诊断标准[6]，排除资料缺失、不符合IE诊断标准的病例，共统计174例病人。
1.2 研究方法回顾性分析174例IE病人的临床资料，根据心脏瓣膜情况，将IE分为PVE(14例，8.0%)和NVE(160例，92.0%)两组，分析比较两组在发病情况、临床表现、心脏瓣膜赘生物等方面的差异。以术后1年为截点，将PVE分为早期PVE和晚期PVE[7]，分析比较早期PVE、晚期PVE及NVE在病原学方面的差异。
1.3 统计学分析采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料数据以x±s形式表示，两组比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基本情况本文14例PVE病人，男性4例，女性10例，男女之比为0.4∶1；平均年龄为(58.07±16.64)岁。早期PVE 5例，晚期PVE 9例。14例PVE病人中，行联合瓣膜置换术2例，二尖瓣置换术8例，主动脉瓣置换术4例。PVE组男性的比例低于NVE组(χ2=7.194，P＜0.05)，两组年龄比较差异无显著性(P＞0.05)。见表 1。
| 表 1 PVE组与NVE组临床特征比较(例(χ/%)) |
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本文14例PVE病人的临床表现如下：发热12例(85.7%)，平均热程21.4 d，主要以低中热为主；心脏瓣膜区杂音11例(78.6%)；心力衰竭9例(63.0%)，其中美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级Ⅱ级3例(21.4%)、Ⅲ级2例(14.3%)、Ⅳ级4例(28.6%)，多有胸闷、憋气、端坐呼吸、心悸等症状；贫血8例(57.1%)；白细胞升高6例(42.9%)，最高值为14.97×109/L；肾栓塞1例(7.1%)。PVE组与NVE组的临床表现比较差异无显著性(P＞0.05)。见表 1。
2.3 超声心动图检查本文14例PVE病人入院时均进行了超声心动图检查，心脏瓣膜赘生物阳性7例(50.0%)，其中主动脉瓣赘生物4例(28.6%)、二尖瓣赘生物3例(21.4%)，未发现有瓣膜穿孔、瓣膜脓肿、瓣周漏等。PVE组赘生物阳性率比NVE组(83.8%)低，差异具有显著性(χ2=7.472，P＜0.05)。见表 1。
2.4 病原学检查本文14例PVE病人在入院时均反复进行血培养检查，有11例培养阳性，阳性率为78.6%。早期PVE血培养阳性5例，其中培养出凝固酶阴性葡萄球菌3例，金黄色葡萄球菌和肠球菌各1例。晚期PVE血培养阳性6例，其中培养出链球菌3例，金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌以及肠球菌各1例。NVE组病人中有89例血培养阳性，阳性率为55.6%，培养出的致病菌依次为链球菌(63例，70.8%)、肠球菌(9例，10.1%)、金黄色葡萄球菌(8例，9.0%)、凝固酶阴性葡萄球菌(7例，7.9%)和革兰阴性杆菌(2例)。晚期PVE组和NVE组链球菌培养阳性率明显高于早期PVE组，差异有统计学意义(χ2=10.526，P＜0.01)；早期PVE组葡萄球菌培养阳性率明显高于晚期PVE组和NVE组，差异有统计学意义(χ2=9.772，P＜0.01)；早期PVE组凝固酶阴性葡萄球菌培养阳性率明显高于晚期PVE组和NVE组，差异有统计学意义(χ2=9.360，P＜0.01)。见表 2。
| 表 2 各组病人致病菌检出情况比较(例(χ/%)) |
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本文8例(57.1%)PVE病人根据药敏试验结果，经足量、规范、足疗程内科抗感染治疗后病情好转出院，随访2年均未有明显不适。2例(14.3%)病人给予内科抗感染联合外科手术治疗，其中1例病人血培养提示格氏链球菌，根据药敏试验结果应用青霉素、庆大霉素抗感染治疗2周，基本状况稳定后行瓣膜置换术，术后继续用青霉素抗感染治疗6周好转出院；另1例病人血培养阴性，经食管超声心动图(TEE)提示二尖瓣赘生物，经验性应用万古霉素抗感染治疗2周，体温稳定后行二尖瓣置换术，术后继续用万古霉素抗感染治疗8周好转出院。该2例手术病人随访2年预后均佳，无发热、胸闷、憋气等症状出现。2例(14.3%)病人未愈要求自动出院，电话随访家属告知2例病人均死亡，1例死于心力衰竭，1例死于心脏停搏。住院期间死亡2例(病死率为14.3%)，其中1例病人血培养出粪肠球菌，依据药敏试验结果应用万古霉素联合哌拉西林-他唑巴坦抗感染治疗3周后，突发心脏停搏死亡；另1例病人血培养出金黄色葡萄球菌，应用利奈唑胺治疗1周后感染无法控制，因感染性休克死亡。
3 讨论PVE是心脏瓣膜置换术后最为严重的并发症之一，发生PVE者占所有心脏瓣膜置换术病人的1%~6%，且呈增多趋势[4-5]。据WANG等[8]统计，约有20.1%的IE病人为PVE。本文PVE病人占我院IE病人的8.0%(14/174)，与国内朱振华等[9]报道的7%(17/242)大致相符。PVE病死率较高，严重威胁人类健康[10-11]。本文结果显示，PVE病人的住院病死率为14.3%(2/14)，高于NVE组的5.6%(9/160)，但是差异无显著性。ROMANO等[12]研究显示，PVE组病死率(24.2%)高于NVE组(6.6%)，差异有显著性。本研究中PVE病死率低于有关文献报道的22%~46%[4]，其原因可能是本研究PVE样本量较小，且未将2例自动出院死亡病人统计在内。通常以瓣膜置换术后1年为截点，将PVE划分为早期PVE和晚期PVE，用来区分医院获得性PVE(早期PVE)及社区感染相关的PVE(晚期PVE)，此两者之间病原微生物的来源及种类均有差异，本研究即采用此截点进行分组研究。但这一截点尚存争议，SICILIANO等[13]通过前瞻性研究发现，术后120 d之后PVE发病率将明显下降，且致病菌种类也发生明显变化，故认为以术后120 d为截点更为准确。
PVE临床表现多样，且进展速度不同，其进展速度取决于心脏疾病的严重程度、致病菌的毒性以及病人的年龄和免疫能力等。本文研究中PVE病人的主要临床表现为发热(85.7%)、心脏瓣膜杂音(78.6%)、充血性心力衰竭(64.3%)、贫血(57.1%)等，同时也伴随其他非特异性症状，包括疲劳乏力、体质量减低、关节痛和肌肉疼痛。在老年、免疫抑制、肾衰竭或曾行抗生素治疗等的病人中常表现不典型[14]，可无发热等症状。栓塞事件也是PVE常见的并发症之一，但发生率目前尚不明确[15]。PVE移位的赘生物可随血液循环遍及全身系统，常见栓塞部位有脑、肾、脾、下肢动脉、肠系膜上动脉等。本研究中肾栓塞1例，表现为腰背部疼痛、肉眼血尿，经早期规范抗感染及抗凝等治疗后好转出院。
PVE诊断主要依靠超声心动图及血培养[16]。经胸超声心动图(TTE)是NVE和PVE的首选检查方法，但TTE只适用于发现体积较大的赘生物，且易受到回声、信号衰减及人工瓣膜材料干扰等因素的影响，使诊断PVE比诊断NVE更加困难。而TEE在检查脓肿、赘生物及瓣周损伤等方面均优于TTE。因此，高度怀疑PVE时，TTE检查阴性的病人均应行TEE检查[17]。HABIB[18]的研究结果显示，约20%的IE病人超声心动图结果阴性，并且在PVE病人中更为显著。本文研究结果显示，PVE组(50.0%)赘生物阳性率比NVE组(83.8%)低，差异具有显著性，与国内有关文献结果一致[19]。其原因一方面可能是由于人工瓣膜在超声心动图中显像存在伪影，不易分辨出赘生物；另一方面可能是有些PVE感染正处于疾病早期，且炎症病灶比较局限，仅引起瓣膜反流等轻微症状，未形成体积较大的赘生物。血培养是诊断PVE最重要的检测方法之一。本研究中PVE血培养阳性率为78.6%，与国外文献统计结果大致相符[14]。目前指南建议，在病人入院24 h内，至少从3个不同的外周静脉穿刺点取血进行培养，间隔至少1 h，以区分PVE和污染导致的假阳性结果[20]。本文结果表明，早期PVE、晚期PVE及NVE的致病菌不同。早期PVE组葡萄球菌培养阳性率明显高于晚期PVE组和NVE组，差异有统计学意义，这与国内有关文献报道的结果大致相符[20]。国外有文献回顾性分析了646例PVE的病原学构成：凝固酶阴性葡萄球菌占41%，金黄色葡萄球菌占24%，革兰阴性杆菌占15%，肠球菌占7%，链球菌占7%，真菌占6%[13]。这与本研究早期PVE常见致病菌为凝固酶阴性葡萄球菌(60%)的结论大致相符。究其原因：凝固酶阴性葡萄球菌等病原体通过释放黏附素等递质，与人工瓣膜等外来置入物的亲和力极高，并通过形成生物膜来抵抗抗菌药物。早期PVE常见致病菌为凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌等，感染途径多与手术及侵袭性操作等院内感染相关，因此规范手术操作、强化无菌观念可以减少早期PVE发生。本研究中，晚期PVE组和NVE组链球菌培养阳性率明显高于早期PVE组，差异有统计学意义。原因是晚期PVE及NVE致病菌毒力较弱，多通过一过性菌血症等方式(如拔牙、咀嚼等引起)侵入心脏瓣膜引起感染，此种致病途径的病原菌以链球菌多见。有文献指出，晚期PVE与NVE致病菌并无明显差异，致病菌多为链球菌、葡萄球菌、肠球菌、革兰阴性杆菌等[21]。
氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)是最近发展起来的一种诊断PVE的新方法[22]。该方法是通过在体内对感染部位已存在的细胞进行FDG标记，在细胞因子的刺激下，巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞过表达葡萄糖转运蛋白-1，形成高浓度积聚FDG而显影。因为利用了CT的高空间分辨率，该方法可以提供解剖结构的准确信息，从而达到明确诊断的目的。近期国内外发表的文献更加突出了18F-FDG PET/CT在PVE疾病诊断中的重要作用[23-24]，其诊断灵敏度为73.0%~96.6%，特异度为80.0%~94.0%，该方法在很大程度上减少了误诊病人的数量。近年来该诊断方法已被纳入最新的欧洲心脏学会心内膜炎指南[25]。
目前，PVE最佳治疗方式尚未达成一致。有文献指出，部分病人仅依靠单纯抗感染治疗就已经足够[26]。但有进展性心力衰竭、环形脓肿、瘘管、肾盂旁漏等情况时，单独的药物治疗与高病死率相关，此时外科手术治疗必须是紧急、强制的[27]。国外文献报道，单纯内科抗感染治疗PVE病死率为48%，而外科手术联合内科抗感染治疗PVE病死率可下降20%[28]。MYLONAKIS等[29]的回顾性分析研究也显示，单纯应用抗菌药物PVE病死率为56%~86%，而手术联合内科抗感染治疗PVE病死率为11%~35%。本研究中有2例病人行手术联合内科抗感染治疗均预后良好，而单纯应用抗菌药物治疗的12例病人的病死率为33.3%。因此，多数PVE病人仍然建议外科手术联合内科抗感染治疗以改善预后[30]。
综上所述，PVE是心脏瓣膜手术后严重且致命的并发症，需综合临床症状、实验室检查和超声心动图等结果进行诊断。PVE相对NVE赘生物阳性率低，建议将TEE作为其常规检查手段。早期PVE与晚期PVE、NVE病原菌种类常存在差异，故需早期进行心内膜炎分类，明确诊断，及时给予内科抗感染联合外科手术治疗，以求改善病人预后。
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