2021, Vol. 57
根据2019年的全球癌症报告显示，肺癌是目前发病率和死亡率均最高的恶性肿瘤，其中新发病人数大约占13%，死亡人数大约占23%[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的80%~85%，它主要由腺癌和鳞癌两种组织学亚型组成[2]。文献报道约30%的NSCLC早期确诊，其中肺腺癌占80%以上[3-4]。外科手术是早期NSCLC病人标准治疗方式，但有20%~25%的病人由于多种原因无法或拒绝手术治疗[5-6]。立体定向放射治疗(SBRT)采用小野集束将大剂量的能量精准地投射到肿瘤组织上，同时使肿瘤周边的正常组织受到相对低剂量的照射，进而使肿瘤生物效应显著提升[7-8]。同时，对于无法手术或拒绝手术的早期NSCLC病人，SBRT是一种重要的治疗手段。SBRT治疗NSCLC时，相对于肺鳞癌，肺腺癌病人的总生存率和局部控制率均处于显著优势[9]。肿瘤淋巴结转移是影响手术和SBRT治疗早期NSCLC效果的主要因素。本研究探讨临床分期为Ⅰ期的肺腺癌病人隐匿性淋巴结转移的影响因素，进而优化早期肺腺癌的治疗模式。现将结果报告如下。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2013年7月—2017年12月于山东省肿瘤医院治疗的肺腺癌病人179例，其中男80例，女99例，年龄41~76岁，平均(57.8±8.0)岁; 2016年12月—2018年6月于烟台毓璜顶医院治疗的肺腺癌病人139例，其中男49例，女90例，年龄29~78岁，平均(60.0±9.4)岁。纳入标准：①术前经胸部CT或正电子发射计算机断层显像(PET)/CT诊断为cT1-2aN0M0(AJCC第7版分期); ②手术方式为根治性肺叶切除+系统性淋巴结清扫或采样; ③术后病理检查确诊为腺癌。术前常规检查包括: 颅脑MRI/CT、颈部B超、胸部增强CT、腹部B超/CT、全身骨显像、心电图、肺功能、肿瘤标志物及血尿便等常规检查。收集病人性别、年龄、吸烟史、肿瘤直径、肿瘤位置、血清清蛋白、血糖、总胆固醇、血小板淋巴细胞比例(血淋比)、粒细胞淋巴细胞比例(粒淋比)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)、神经特异性烯醇化酶(NSE)及术后病理诊断淋巴结转移等资料。
1.2 统计学方法应用SPSS 23.0统计软件进行数据处理，计量资料数据以x±s形式表示，数据间比较采用t检验; 计数资料比较采用卡方检验或Fisher精确检验。应用Logistic回归模型进行单因素和多因素分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 早期肺腺癌病人淋巴结转移的单因素分析术后病理证实，318例病人中49例(15.4%)存在淋巴结转移。单因素分析显示，肿瘤直径(χ2=6.264, P < 0.05)和血清CEA水平(χ2=25.345, P < 0.001)为淋巴结转移的影响因素。而NSE、CYFRA21-1、清蛋白、血糖、总胆固醇、血淋比、粒淋比、年龄、性别、吸烟史和肿瘤位置等均与淋巴结转移无关(P>0.05)。见表 1。
| 表 1 早期肺腺癌病人淋巴结转移的单因素分析(例(χ/%)) |
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将单因素分析中P < 0.05的因素包括肿瘤直径及血清CEA纳入多因素Logistic回归分析，结果显示血清CEA水平是早期肺腺癌淋巴结转移的独立影响因素(OR=4.510, 95%CI=2.251~9.034，P < 0.001)。术前血清CEA>5 μg/L的早期肺腺癌病人淋巴结转移风险是CEA≤5 μg/L病人的4.510倍。见表 2。
| 表 2 早期肺腺癌病人淋巴结转移的多因素Logistic回归分析 |
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早期NSCLC病人临床症状无特异性，随着肺癌筛查手段的进步和健康体检的普及，早期NSCLC的检出率越来越高。NSCLC主要分为腺癌和鳞癌两个组织亚型，近年来，肺腺癌的比例越来越高，同时，与其他病理类型的NSCLC相比较，肺腺癌更容易发生淋巴结转移[10]。因此，分析早期肺腺癌淋巴结转移的危险因素至关重要。
准确预测治疗前淋巴结分期，对于制定准确的治疗方案有重要意义。手术是早期NSCLC病人的最佳治疗方式，但仍有部分病人因为各种原因不能手术。随着放疗技术的不断发展，SBRT已经成为不能手术或拒绝手术的早期NSCLC病人的一线治疗方法。一项多中心临床试验结果显示，对于不可手术的Ⅰ期NSCLC病人，SBRT治疗和常规放射治疗组2年的局部控制率分别为89%和65%[11]。CHANG等[12]进行的多中心Ⅲ期随机对照研究结果也显示，SBRT组3年总生存率显著优于手术组(95% vs 79%)。SUN等[13]进行的Ⅱ期临床对照试验结果显示，SBRT的7年局部复发率(8.1%)低于手术组。由于SBRT的技术特点决定其仅可对肿瘤原发病灶进行治疗，而无法进行淋巴引流区的预防，有可能会因治疗不足而导致淋巴结转移或复发。尽管有学者认为大分割放疗可以激发机体的自身免疫功能，诱发远隔效应，杀死潜在转移淋巴结中的肿瘤细胞[14]，但是远隔效应产生的概率非常低。因此，SBRT治疗前要警惕淋巴结转移的可能。
目前，胸部CT是应用最广泛的肺腺癌淋巴结分期检查方法, 通常淋巴结短径≥1 cm时考虑转移，但CT诊断淋巴结转移的敏感度(61.6%)和特异度(71.1%)均偏低[15]。PET/CT综合了CT精准解剖定位与PET显示肿瘤异常代谢的优势，其对淋巴结分期诊断的灵敏度(66%)和特异度(84%)均较胸部CT提高[16]。目前，PET/CT检查判断淋巴结转移技术最为先进，但同样有应用限制：PET/CT主要根据肿瘤的最大标准化摄取值(SUVmax)预测肺腺癌的淋巴结转移，但单纯依据有无代谢判断淋巴结转移不准确，体内炎性肉芽肿及结核和巨噬细胞浸润等亦会造成淋巴结高代谢[17-18]; 另外，吸烟、COPD等疾病可引起淋巴结滤泡增生及老年性非特异性高代谢淋巴结干扰也可造成假阳性[19]。根据欧洲胸科医师协会(ESTS)的指导原则，如果CT或PET/CT图像上没有可疑淋巴结，影像上肿瘤大小为≤3 cm，且肿瘤局限于肺周围，可以跳过纵隔浸润性淋巴结分期[20]。然而，即使符合临床N0期肿瘤3项标准的病人，仍有10%~15%的临床Ⅰ期肺癌病人出现淋巴结转移[21-22]。
本文研究对早期肺腺癌病人血清学相关因素进行分析显示，血清CEA水平是早期肺腺癌淋巴结转移的独立影响因素。蒋浩等[23]研究显示，对于肿瘤最大直径 <2 cm的cT1-2aN0M0期肺腺癌，血清CEA水平是淋巴结转移的重要预测因素。MOON等[24]研究显示，对于肿瘤直径≤3 cm的N0期周围型NSCLC，血清CEA水平是淋巴结转移的重要危险因素。因此，血清CEA水平检测有助于无创评估早期肺腺癌病人淋巴结转移的风险，指导早期肺腺癌治疗。根据CT或PET/CT检查结果难以判断或预测早期淋巴结转移情况时，可以根据病人的CEA水平进一步指导临床医师的判断。当CEA≤5 μg/L时，早期肺腺癌淋巴结转移风险较低，可以优先考虑行SBRT治疗; 当血清CEA>5 μg/L时，行SBRT应警惕隐匿性淋巴结转移可能。
综上所述，血清CEA水平是早期肺腺癌淋巴结转移独立预测因素。临床可以根据血清CEA水平结合影像学检查进一步评估淋巴结转移的风险，以更好地指导早期肺腺癌的治疗。本研究结果可能存在一定的偏倚：①本文研究的样本量少; ②大多数病人使用胸部CT进行术前淋巴结分期，准确性较PET/CT检查差; ③因随访期尚未满5年，所以没有进一步分析病人的预后。因此，后续研究还需要收集更多机构的早期肺腺癌病人临床数据，如原发灶CT图像特点、肿瘤实性成分比例、EGFR表达情况和血清miRNA等进一步判断淋巴结转移情况，并建立相应的模型，进而指导早期肺腺癌治疗。
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