糖尿病在世界范围内呈爆发性增长，国家糖尿病联盟(IDF)2015年的数据表明，全球成人糖尿病的患病率已达到8.8%，20~79岁人群中有500万人死于糖尿病及其并发症。中国全国慢性非传染性疾病预防控制中心对170 287人的调查结果显示，糖尿病患病率高达10.9%，糖尿病前期患病率为35.7%^[1]。糖尿病人群中90%为2型糖尿病，2型糖尿病的主要病因是由基因、环境及饮食等综合因素引起的胰岛素缺乏和胰岛素抵抗。糖尿病及其并发症是致残、降低病人生活质量及导致病人早亡的主要原因，对糖尿病的预防及控制迫在眉睫。

大约90%哺乳动物基因组包含非编码序列，microRNA(miRNA)是一种长为19~23个核苷酸的非编码小RNA。miRNA结合到mRNA的3′端非翻译区，对mRNA进行剪切、降解或去腺苷酸化调控，影响mRNA的完整性，或者通过干扰其翻译进行转录后调控。miRNA在转录后水平调控成千上万个基因，在多个生物学过程中发挥关键作用，如细胞增殖、分化、凋亡和癌变等。有关研究结果表明，miRNA在糖尿病、胃癌及慢性心力衰竭病人中均呈差异性表达^[2-4]。miRNA通过作用于多个通路促进胰岛素分泌或调节胰岛素抵抗，可能成为治疗糖尿病的新靶点。因此，明确miRNA在糖尿病发病中的分子作用机制，可能为糖尿病的进一步治疗提供新的靶点。本文主要就目前所知与2型糖尿病发病机制有关的miRNA进行综述。

1 miRNA在β细胞中的作用

2004年，POY等^[5]首次报道了miR-375可直接调节胰岛分泌。miR-375直接靶向作用于3′-磷酸肌醇依赖性激酶1 mRNA，从而降低胰岛素分泌，3′-磷酸肌醇依赖性激酶1 mRNA是胞内磷脂酰肌醇激酶(PI3K)途径中的关键分子；降低miR-375水平可促进胰岛素分泌。miR-375敲除小鼠表现出高糖血症伴β细胞数量的减少。在糖尿病ob/ob小鼠中可观察到miR-375表达升高。在2型糖尿病病人的胰岛细胞中也发现miR-375的表达升高^[6]。这些研究结果表明，miR-375不仅能调节葡萄糖稳态(例如胰岛素基因表达)和胰岛素分泌(通过对胞吐作用的影响)，而且在胰腺β细胞的发育、维持和存活中也起重要作用。

miR-9可以负向调节胰岛素的分泌，其作用机制是以靶向作用homeobox2的切口，增加Rab3/Rab27 GTPase效应物granuphilin水平，阻止质膜上β细胞分泌颗粒物，从而抑制胰岛素分泌。miR-124a可负向调节葡萄糖诱导的胰岛素分泌，在2型糖尿病病人的胰腺中其表达是上调的^[7]。miR124a2靶向作用于Mtpn和Foxa2 mRNA^[7]，而Foxa2是胰腺发育的主要调控因子，它通过作用于下游靶点胰腺和十二指肠同源盒1及与胰岛素分泌和葡萄糖代谢相关的基因发挥生物学作用。miR-29可以靶向作用于单羧酸盐转运蛋白1，从而影响胰岛素的释放。miR-29亚种型通过减少Onecut2的表达、增强granuphilin的表达，达到抑制MIN6细胞系和胰岛细胞胰岛素释放。因此，miR-29负向调控葡萄糖刺激的胰岛素分泌。miR-29作为胰岛素刺激的葡萄糖代谢和脂质过氧化的重要调节因子，参与2型糖尿病的发生^[8]。miR-182是β细胞特异的miRNA。胰岛β细胞中miR-182的表达水平显著高于胰腺α细胞。通过靶向下调β细胞内α细胞特异性基因和调节胰高血糖素合成的重要转录因子cMaf的表达抑制α细胞表型的形成，可维持β细胞表型的稳定性^[9]。miR-182可能对胰岛β细胞表型的维持及功能的调控有重要作用，其表达异常可能参与了糖尿病的发病过程。目前所知与β细胞功能相关的miRNA见表 1。

2 miRNA和胰岛素抵抗

研究证实，miRNA参与肥胖病人脂肪细胞的基因表达。Goto-Kakizaki大鼠是一种目前已成熟的2型糖尿病大鼠模型^[29]，其骨骼肌、肝脏和脂肪组织中miR-29表达增加。在脂肪细胞衍生的3T3-L1细胞系中也发现，高糖血症或者高胰岛素血症均可诱导miR-29的表达^[30]。miR-29可调控由FOXA2介导的脂质代谢基因表达，如PPARGC1A、HMGCS2和ABHD5^[31]。3T3-L1细胞中miR-29过表达可使胰岛素诱导的葡萄糖摄取减少，导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗的3T3-L1脂肪细胞中miR-320的表达显著上调，miR-320表达增强有助于改善胰岛素的敏感性。应用miR-320拮抗剂干预后，胰岛素抵抗明显增强^[32]。miR-320与糖尿病小鼠的胰腺组织学改变密切相关，其相关信号通路为PI3K/Akt信号通路^[33]。

miR-103和miR-107在肥胖小鼠中呈高表达状态。沉默miR-103和miR-107可改善脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗^[34]。miR-103/107存在于脂肪或肝脏组织中，其靶基因小窝蛋白-1是一种胰岛素受体(Insr)必不可少的调控因子。miR-103/107通过靶向作用于小窝蛋白-1，导致胰岛素抵抗^[35]。miR-143在高脂饮食诱导的肥胖小鼠肠系膜脂肪组织及db/db小鼠的肝脏中表达上调^{[22, 36]}。在糖尿病前期，miR-103的表达已明显升高。糖尿病小鼠miR-103和miR-143的表达较非糖尿病小鼠明显升高^[35]。降低miR-103和miR-143的表达，血糖水平随之降低^[37]。

miRNA let-7可下调骨骼肌中胰岛素-PI3K-mTOR信号通路的蛋白，如Insr、胰岛素样生长因子1受体(Igf1r)、Irs2、Pik3ip1、Akt2、Tsc1和Rictor。缺乏肌肉特异性RNA结合蛋白Lin28a的小鼠和诱导let-7转基因小鼠表现出葡萄糖耐量异常^[38]。糖尿病合并动脉硬化的病人let-7表达下降，增强let-7的表达有助于改善血管内皮炎性反应^[39]。广泛敲除let-7家族，可改善肝脏和肌肉的胰岛素敏感性，其部分原因是通过Insr和Irs2表达水平的恢复^[40]。

miR-122是肝脏特异性miRNA，与胰岛素抵抗、代谢综合征、糖尿病等密切相关^[41]。血液中miR-122表达增强的糖耐量异常病人不会进展为糖尿病^[42]。ob/ob小鼠和链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠肝脏中的miR-122表达水平均降低^[43]。蛋白酪氨酸磷酸酶1b作为miR-122的另一个直接靶点，通过对Insr和Insr底物的酪氨酸残基去磷酸化抑制肝脏胰岛素信号通路。

许多miRNA与胰岛素抵抗紧密相关，受营养、代谢和炎症状态等影响。随着临床技术的发展，miRNA靶向方法如小分子操作以及特异性抑制miRNA的表达和功能等为疾病治疗提供了新的方向，在体内试验确认其治疗特异性、有效性、安全性后，有望用于治疗多种临床疾病，尤其是治疗2型糖尿病和肥胖。目前所知与胰岛素抵抗相关的miRNA见表 2。

3 与2型糖尿病相关的miRNA

来自意大利的一项关于动脉粥样硬化的前瞻性研究表明，在病人发生2型糖尿病前的数年，其血浆miR-15a、miR-28-3p、miR-29b、miR-126和miR-223等的表达水平已发生改变^[60]。NIELSEN等^[61]第一次报道了非1型糖尿病儿童与1型糖尿病儿童血清中的12种miRNA(miR-152、miR-30a-5p、miR-181a、miR-24、miR-148a、miR-210、miR-27a、miR-29a、miR-26a、miR-27b、miR-25和miR-200a)的表达水平不同。

近年来，2型糖尿病和其他疾病的基因学检测技术发生了巨大变化。现在高速发展的高通量基因组测序技术可检测单核苷酸多态性(SNPs)的精确信息，目前国际化的HapMap技术也可达到同样目的。近年来，全基因组关联研究(GWAS)通过测定基因组中的SNP位点，已经鉴定出了与2型糖尿病易感性相关的80多个基因^[62]。

在应用GWAS的基础上，VAN DE BUNT等^[63]鉴定出了调控2型糖尿病易感基因的miRNA，其表达差异可能构成2型糖尿病遗传基础的一部分。糖尿病的主要病理生理学特征是胰岛素分泌不足，许多已筛选出的易感基因与胰岛素分泌不足相关。VAN DE BUNT等^[63]将在胰岛细胞中获得的384个miRNA与人类其他组织相对比发现，有40个miRNA在β细胞中特异性高表达。这40个特异性高表达的miRNA包括直接调控胰岛素分泌的miR-375及以往未曾报道的与糖尿病有关的miR-27b-3p和miR-192-5p。实际上，GWAS数据已经使用糖尿病遗传复制和荟萃分析的数据组合(DIAGRAM)进行了深入的分析^[64]。2型糖尿病的几个易感位点就是通过DIAGRAM筛选基因组编码区胰岛表达的miRNA前体重叠区域发现的。最值得注意的是，胰腺β细胞特异性miRNA靶基因也是2型糖尿病的易感基因，如AP3S2、CNK16、NOTCH2、SCL30A8、VPS26A和WFS1等，这些基因的多态性均与胰岛素分泌减少有关^[63]。

4 结语

许多研究结果都阐述了miRNA在代谢性疾病——糖尿病的病理生理学中发挥的功能作用，以及在建立和(或)维持β细胞特性及功能过程中发挥的作用。虽然已经在小鼠和人类中鉴定了数千种miRNA，并且证实几十个miRNA与糖尿病有关，但它们的确切作用机制在很大程度上仍然未完全明了，这有待于进一步研究。此外，近年来，随着对2型糖尿病病理生理机制的进一步研究，筛选出2型糖尿病的异常表达miRNA作为其潜在生物标志物成为研究热点。不断深入认识miRNA，进一步了解其功能特点，可为糖尿病潜在的发病机制和遗传易感性研究提供新的视点，尤其是在调控β细胞功能和胰岛素抵抗方面。