受到基因和环境的共同影响，我国异常妊娠的发生率超过5%^[1]。代谢组学通过核磁共振、色谱质谱联用等手段，对内环境中所有小分子代谢物进行综合分析，反映基因和环境对生物体的影响，是异常妊娠机制研究的有力工具^[2-5]。胎盘作为母胎之间的枢纽，对维持正常妊娠及胎儿发育具有重要意义，多种妊娠并发症都与胎盘功能异常有关^[6-8]。胎盘的代谢分析是异常妊娠研究过程中的重要环节^[9]。本文对异常妊娠胎盘的代谢组学研究成果进行分类总结，并对其现状及前景展开讨论。

1 子痫前期(PE)

PE影响全球约3%~7%的妊娠，具有较大的临床危害^[10]。此方向的研究以小样本病例对照研究为主，通常使用的检测样本为分娩后的胎盘或外植体。还有一些研究结合了基因组学、转录组学等方法来分析PE机制。DUNN等^[11]在低氧条件培养的6组PE胎盘及正常胎盘绒毛外植体中，发现了包括谷氨酸、谷氨酰胺和白三烯在内的47种代谢物与PE密切相关。该研究还发现，PE胎盘与正常胎盘的代谢物，在不同氧含量下培养时的差异并不相同，低氧培养时差异比较小。低氧培养的正常胎盘与常氧培养的PE胎盘代谢相似，可能是低氧时非糖物质利用增加所致^[12]。AUSTDAL等^[13]在19个PE胎盘的代谢组学研究中发现，PE胎盘的磷脂合成增加，胆汁酸合成、牛磺酸代谢、尿素循环和蛋白质合成减少，重度和非重度PE胎盘的代谢谱有显著差异，但胎儿生长受限(FGR)胎盘与正常体质量新生儿胎盘无明显差异。胎盘代谢物水平与母体血清中胎盘应激标志物含量相关。KAWASAKI等^[14]对7个重度早发性PE胎盘、3个重度晚发性PE胎盘和10个正常胎盘进行代谢组学分析(PE在确诊后使用硫酸镁治疗)，发现早发性PE胎盘的谷胱甘肽代谢通路显著上调，但该通路在PE胎盘公开数据集中显著下调。永生化滋养层细胞试验结果表明，硫酸镁在早发性PE胎盘滋养层中抑制过氧化氢诱导活性氧产生，并在氧化应激时促进谷胱甘肽生成，从而导致该现象。ZHANG等^[15]发现，PE胎盘的甘油磷脂和谷胱甘肽代谢发生紊乱，生物膜结构和线粒体功能可能受到影响。FENG等^[16]对重度PE胎盘进行了转录和代谢组学检测，随后使用公开数据集验证，发现PE胎盘中多种代谢物和基因存在异常，影响到以类固醇激素生物合成为代表的多条通路。

2 FGR

因无法准确检测胎儿的生长潜能，FGR或宫内生长受限(IUGR)常以小于胎龄儿(SGA)的形式出现^[17-18]。此方向的研究以小样本研究为主，有些研究结合了多种样本进行代谢分析，提出SGA可能与胎儿肝功能障碍、PE等有共同机制。HORGAN等^[19]将9个SGA胎盘和8个正常胎盘外植体在低氧、常氧和高氧中培养，检测到两组共574种代谢物在多种氧浓度下存在差异。SGA胎盘中49%的代谢物在低氧和常氧时具有相同代谢特征，表明SGA胎盘已部分适应体内低氧条件。BAHADO-SINGH等^[20]发现，FGR胎盘有179种代谢物下调，其中3-羟基丁酸、甘氨酸和PCaaC42:0对FGR的敏感性和特异性均较高。富集分析显示，尿素代谢、氨循环、卟啉代谢等多种代谢通路发生紊乱。FGR新生儿与肝功能障碍新生儿表现相似。后续的靶向代谢组学分析发现，25种代谢物可较好区分IUGR和对照组。代谢物功能分析提示脂质和线粒体代谢受到急剧损害，多种脂质和能量代谢通路异常，IUGR胎盘对肌酸-磷酸肌酸系统的依赖性增加，这可能对胎儿的代谢有持久影响^[21]。KARAER等^[22]研究发现，FGR胎盘乳酸、谷氨酰胺、胆碱等物质水平上调。YANG等^[23]发现，脂肪酸在FGR胎盘中累积，在胎儿血液中减少，这可能与亚油酸代谢异常有关，并可能受到PLA2G2A、CYP2J2和PLA2G4C基因的调控。TROISI等^[24]发现，SGA胎盘和低出生体质量儿胎盘的天冬酰胺、甘油磷酸胆碱和乳酸等物质含量升高，而牛磺酸、乙醇胺、β-羟基丁酸和甘氨酸含量较低，这些代谢物与低氧、氨基酸摄取和炎症等机制有关，提示FGR可能与PE存在部分共同发病机制。

3 妊娠期糖尿病(GDM)

GDM是孕期最常见的代谢紊乱之一^[25]，但其胎盘代谢组学研究较少。本文综述的两项研究发现脂质异常与GDM密切相关。YANG等^[26]研究表明，GDM胎盘的87种代谢物与对照组存在显著差异。脂质和类脂是最主要的差异代谢物，脂肪酸的生物合成可能受到影响。亚油酸和α-亚麻酸有预测和诊断GDM的潜能，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基卵磷脂水平与新生儿体质量呈负相关，不同性别胎盘也存在代谢差异。JIANG等^[27]发现，GDM胎盘的甘油磷脂和甘油酯类出现异常，SHexCer(d50:1)、TAG(15:0/20:6/20:6)和PE(18:1e/21:2)含量与血糖水平呈正相关，而PC(12:0/22:3)、PC(22:4e/18:5)和PE(18:1e/26:4)含量与血糖水平呈负相关，这些物质与血糖结合能较准确地鉴别GDM。

4 母亲肥胖

对肥胖孕妇胎盘的研究，通常采用队列研究、病例对照研究等方式进行，研究发现其能量代谢存在异常。FATTUONI等^[28]发现，肥胖孕妇和正常孕妇胎盘内涉及抗氧化、核苷酸产生、脂质合成和能量合成的代谢物存在差异，肥胖孕妇胎盘长链多不饱和脂肪酸的生物放大效应受到破坏，代谢向更高水平转移。BUCHER等^[29]发现，肥胖孕妇胎盘中多种酰基肉碱含量下降，谷氨酰胺和谷氨酸等物质含量升高，谷氨酰胺/谷氨酸比值降低，提示β氧化水平降低，可能引起新生儿的血脂异常和胰岛素抵抗。不同性别胎儿的胎盘中能量和脂质代谢调节因子的表达水平也不同。WATKINS等^[30]使用¹³C标记的二十二碳六烯酸(DHA)孵育胎盘外植体并用不同浓度葡萄糖处理，定量分析培养基内含¹³C-DHA的脂类，发现14种含¹³C-DHA脂质的水平随孕妇体质量指数(BMI)的升高而增加，葡萄糖浓度也影响DHA代谢，DHA参与的与新生儿出生体质量有关的代谢通路有两条异常。说明孕妇BMI和血糖可通过改变DHA代谢影响胎儿生长。

5 孕期环境有害因素/药物暴露

孕期环境有害因素/药物暴露相关研究通常采用随机对照试验和队列研究设计，来分析暴露与子代不良结局的关系。有些研究使用了动物模型。但在空气污染相关领域尚有空白^{[4, 31]}。AL-KOUATLYl等^[32]分析了使用蛋白酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂和具有优化骨架的整合酶抑制剂的艾滋病妊娠妇女的胎盘代谢组，发现使用非核苷逆转录酶抑制剂胎盘的氨基酸水平相对较低，提示药物使用可能导致艾滋病母亲的代谢异常；30种差异代谢物预测人类免疫缺陷病毒暴露的准确率为72.5%。HAN等^[33]研究表明，苯甲酮-3暴露提高了小鼠自发性胚胎丢失的概率，并诱导了胎盘血栓形成、组织坏死和血小板聚集。PARENTI等^[34]研究发现，邻苯二甲酸盐代谢物浓度的增加与胎盘内2-羟基丁酸、肉碱和N-乙酰神经氨酸等物质的浓度下降有关，邻苯二甲酸盐暴露与家族性自闭症谱系障碍风险较高队列中的胎盘代谢组差异和男性后代的神经发育异常相关。WANG等^[35]收集电子垃圾拆解区及邻近对照地区母婴队列的胎盘样本，定量检测27种多溴联苯醚，发现电子垃圾拆解区胎盘中多溴联苯醚水平显著高于对照地区，4种多溴联苯醚暴露相关代谢物与新生儿头围减小显著相关，12种与新生儿1 min Apgar评分降低显著相关。AGHAEI等^[36]发现，暴露于不同浓度聚苯乙烯微塑料小鼠的胎盘中，赖氨酸和葡萄糖的相对浓度随着微塑料水平增加而降低，暴露后生物素代谢、赖氨酸降解和糖酵解/糖异生通路可能出现异常。

6 其他

胎盘代谢组学在胎儿神经管畸形(NTDs)、自发性早产、母亲高皮质醇血症和胎儿染色体异常等领域也有少量研究^[37-40]，显示出较高应用潜力。CHI等^[37]对NTDs胎盘进行代谢组学分析，并靶向检测单碳代谢产物，在NTDs三种亚型(无脑儿、脊柱裂、无脑儿合并脊柱裂)中，分别筛选出29、16和56种差异代谢物，主要影响三大营养物质和核酸的代谢。NTDs胎盘中同型半胱氨酸、甲硫氨酸等12种单碳代谢产物存在明显异常。无脑儿、无脑儿合并脊柱裂胎盘的氨基酸转运功能可能受到抑制，胆碱缺乏可能参与了这两种亚型的发生。ELSHENAWY等^[38]研究显示，自发性早产(胎龄＜36周)胎盘与胎龄≥38周的胎盘相比，酰基肉碱等物质水平显著提高，而恒河猴验证试验中，妊娠中期胎盘与足月胎盘的酰基肉碱水平无显著差异，说明自发性早产胎盘存在代谢异常。JOSEPH等^[39]对妊娠晚期开始经皮质醇处理的母羊的早产胎盘进行转录和代谢组学研究，发现胎盘中氨基酸代谢、降解或合成的变化与胎儿血清中缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和甘氨酸的变化一致，甘油磷脂代谢、内质网应激和抗氧化系统发生改变，胎盘功能变化可能导致了子代的代谢异常。MURGIA等^[40]对孕11~14周的孕妇进行经腹绒毛取样，绒毛的代谢组学分析提示，多元醇、肌醇和氧化应激相关通路可能在胎儿染色体异常发生中起重要作用。

7 小结

胎盘代谢组学已成为深度研究异常妊娠的有力工具，其实验设计和数据分析方法日趋复杂，通过该方法已筛选出了多种异常妊娠特有的代谢物变化和异常代谢通路，为揭示异常妊娠的复杂机制提供了新的思路和理论基础，该法在母胎医学中的应用具有良好前景。

但目前胎盘代谢组学缺乏孕早期的相关研究，大样本、前瞻性研究也较少，多数研究为基于小样本分娩后胎盘的初步探索研究，并鲜有验证试验；与新生儿其他样本联系亦较少。同类研究的结果也不尽相同，这可能与取样部位、样本处理方式、研究设计及检测方法有关。目前存在的检测流程、质控与数据分析标准、代谢产物鉴定方法等尚无统一标准^[41-43]，具有普适性的正常胎盘代谢数据库仍未建立^[44]，各平台检测的成本普遍较高。这些不利条件限制了该方法在临床的应用。

未来胎盘代谢组学研究可采用大规模病例对照设计，加强对孕早中期胎盘的研究，并建立统一的样本采集、处理和代谢组学检测标准，联系其他样本或结合多组学技术对异常妊娠的发生、发展及预后进行深度探索，进一步提高母婴健康服务水平。