2023, Vol. 59
心脑血管疾病在我国的患病率持续上升，其中以冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)为主要发病类型。冠状动脉不稳定斑块破裂可导致血管内血栓形成，从而引起心肌急性缺血低氧，导致急性心肌梗死(AMI)[1]。虽然再灌注治疗可挽救濒死心肌，减小梗死面积，但AMI后的炎症反应可导致心肌凋亡和心室重构，使心功能逐渐下降，最终导致心力衰竭(心衰)[2-3]。炎症因子在AMI发生发展中起着重要作用[4-5]。冠状动脉中巨噬细胞吞噬脂蛋白变成泡沫细胞，泡沫细胞激活后能促进炎症因子白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素1β(IL-1β)分泌，使斑块稳定性降低、破裂，导致血栓形成，从而引发AMI[6-8]。因此，调节炎症因子在限制AMI后心肌细胞死亡以及预防心衰方面具有潜在的价值。目前，炎症因子IL-6、IL-1β与AMI后心衰病人心功能的相关性研究国内外均未见报道，故本研究对此进行探讨，以期为AMI后心衰的预防和治疗提供新靶点。现将结果报告如下。
1 资料与方法 1.1 对象与分组连续选取2021年6月—2022年3月就诊于青岛大学附属医院崂山院区的AMI病人120例。入选标准：符合欧洲心脏病学会(ESC)制订的《2018年心肌梗死通用定义》中AMI的诊断标准。排除标准：①近期内重大手术、外伤、出血性疾病、脑血管意外等; ②合并恶性肿瘤; ③严重肝肾功能不全; ④合并血液系统疾病; ⑤合并自身免疫性疾病; ⑥妊娠及哺乳期妇女; ⑦服用免疫抑制剂或激素类药物; ⑧各种感染性疾病。根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中的心衰诊断标准将入选病人分为心衰组和非心衰组，每组60例。本研究样本的使用经青岛大学附属医院伦理委员会批准，并获得所有受试者的书面知情同意(QYFYKYLL 991311920)。
1.2 观察指标及检测方法① 一般资料：包括年龄、性别、肝肾功能、高血压史、糖尿病史、吸烟饮酒史。②血生化指标：发病后第2天采集病人静脉血9 mL，平均分置于3个EP管中，4 ℃下离心(3 000 r/min，10 min)取血浆，冻存于－80 ℃冰箱。于青岛大学附属医院崂山院区检验科采用酶联免疫法检测血浆N末端B型脑钠肽(NT-proBNP)水平，使用全自动生化分析仪(美国Beckman Coulter型)检测谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、肌酐水平; 于青岛大学附属医院西海岸院区检验科应用瑞斯凯尔细胞因子试剂盒(多重微球流式免疫荧光发光法)检测血浆IL-1β、IL-6的水平。③超声指标：应用美国GE-VVT彩色多普勒超声显像仪进行检测，探头频率为2.0~3.5 MHz。受检者取平卧或左侧卧位，平静呼吸，常规超声心动图测定左心室射血分数(LVEF)、左心室收缩末期容积(LVESV)和左心室舒张末期容积(LVEDV)。
1.3 统计学分析采用SPSS 20.0软件包进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，两组间比较采用独立样本t检验; 非正态分布的计量资料以M(P25, P75)表示，两组间比较采用Mann-Whitney检验; 计数资料以例数和百分比表示，两组间比较采用卡方检验。非正态分布两变量间相关性分析采用Spearman相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组一般资料比较与非心衰组相比，心衰组男性病人较少(χ2=13.656，P＜0.05)，病人年龄较大(t=－2.312，P＜0.05)，AST水平较高(Z=－2.605，P＜0.05); 两组病人的肌酐、ALT水平和有高血压、糖尿病、吸烟、饮酒史者的比例比较差异均无显著意义(P＞0.05)。见表 1。
| 表 1 两组一般资料比较(n=60) |
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与非心衰组比较，心衰组病人LVEF明显下降，NT-proBNP水平明显升高，差异有统计学意义(Z=－8.129、－4.325，P＜0.05); 两组LVEDV、LVESV相比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表 2。
| 表 2 两组血生化及超声指标比较(n=60) |
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心衰组病人血浆IL-6水平与非心衰组相比明显升高(Z=－3.155，P＜0.05)，两组血浆IL-1β水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 2。
2.4 IL-1β、IL-6水平与NT-proBNP及超声指标的相关性两组病人的IL-6水平与NT-proBNP水平呈正相关(r=0.290，P＜0.05)，与LVEF呈负相关(r=－0.275，P＜0.05); 而IL-1β水平与NT-proBNP、LVEF无明显相关性(P＞0.05)。两组病人的IL-1β、IL-6水平与LVESV、LVEDV均无明显相关性(P＞0.05)。
3 讨论近年来我国心脑血管疾病患病率持续上升，其致残率及致死率逐渐增高，死亡率明显高于其他疾病，给人民和社会带来沉重的经济负担，已成为重大的公共卫生问题。CHD为心脑血管疾病的主要发病类型。AMI是由于冠状动脉内粥样斑块不稳定或破裂导致血管内血栓形成，从而引起心肌急性缺血低氧，部分心肌发生坏死，导致心脏收缩、舒张功能障碍[1]。AMI后会出现强烈的无菌性炎症反应，早期的炎症反应有助于吞噬坏死的组织，促进坏死组织的愈合，中、晚期过度的炎症反应可加重心肌梗死的不良预后，导致心室重构、心脏纤维化，使心功能进一步恶化，增加心衰的风险[9]。炎症因子是由多种组织细胞合成和分泌的可通过与细胞表面特异性受体结合从而在细胞间传递信息的可溶性蛋白质或小分子多肽，具有多种生物学功能，如调节免疫、调控细胞生长以及参与损伤组织修复等多种功能。炎症因子可分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、趋化因子、集落刺激因子和转化生长因子等，在正常生理状态下是必须的免疫调节因素，但过度表达时又可以产生多种病理损伤。炎症因子在冠状动脉粥样斑块发生和发展中起着非常重要的作用，几乎所有在动脉粥样硬化斑块中分离的细胞都产生细胞因子并产生炎症反应[4-5]。
研究表明，核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎性信号通路为多种炎症因子的上游通路，在巨噬细胞、单核细胞、树突细胞和中性粒细胞中易产生大量的NLRP3炎症小体，损伤炎症通过活性氧的产生、溶酶体不稳定、线粒体功能障碍、细胞内钙水平的变化和钾外流等诱导NLRP3特异性激活[10-12]。有研究发现，心肌梗死后，在低氧诱导下心肌成纤维细胞(CFs)损伤引起CFs及巨噬细胞中NLRP3分泌增加，诱导Caspase-1激活，进一步导致IL-1β、IL-6及白细胞介素18(IL-18)分泌[13]。IL-1β可促进低密度脂蛋白沉积到血管壁中，巨噬细胞吞噬脂蛋白后变成泡沫细胞，泡沫细胞被激活后进一步促进IL-1β、IL-6和IL-18分泌，导致促凝活性和黏附分子表达增加、单核吞噬细胞聚集，增强局部炎症反应[14]。IL-1β作用于血管平滑肌细胞，可促进其增殖，导致血管内膜增厚，并可激活血小板，导致血管平滑肌细胞坏死[6-8]。IL-6可通过第二信使、细菌脂多糖、病毒、IL-1β和肿瘤坏死因子-α等细胞因子以及表皮生长因子、血小板衍生生长因子和转化生长因子-β等生长因子诱导，与NLRP3炎性小体相互作用，使单核细胞趋化蛋白1的表达显著增加，诱导血管内皮下的单核细胞聚集、黏附，加重局部炎症反应，并刺激血管平滑肌细胞和成纤维细胞增殖，还可在血小板源性细胞因子介导下，促进血小板增生、聚集[15-16]。上述机制形成循环反应，可使斑块增大、稳定性更低，更易导致斑块破裂，并促进血栓形成，从而引发AMI。AMI心肌愈合的增殖期间，左心室心肌细胞和CFs中的IL-1β、IL-6水平均升高。CFs通过感知损伤激活炎性小体分泌细胞因子和趋化因子[17]。梗死的成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，可重塑细胞外基质，增加胶原蛋白的沉积，导致组织纤维化，参与心肌梗死后心肌修复及瘢痕形成[18-19]。炎症因子可加重心肌细胞的凋亡，进一步破坏存活心肌，导致功能性心肌的额外丧失，从而导致心衰[20-21]。因此，调节炎症因子可能是一种独特的治疗策略，在限制AMI后的心肌细胞死亡和预防心衰方面具有潜在的价值。
本研究结果表明，AMI后心衰病人血浆IL-6水平较非心衰病人明显升高。相关性分析结果显示，血浆IL-6水平与NT-proBNP水平呈正相关，与LVEF呈负相关，表明IL-6与心功能下降程度具有相关性。推测炎症因子IL-6可能参与了AMI后心衰的发生及发展，其机制可能为IL-6通过诱导炎症反应和细胞凋亡、抑制心肌重构、降低心肌收缩力来触发和加重心衰。心衰组与非心衰组病人相比血浆IL-1β水平无明显差异，且IL-1β与心功能下降程度无明显相关性。两组病人血浆IL-1β、IL-6水平与LVESV、LVEDV均无明显相关性，可能与病人处在AMI急性期以及心肌重构早期有关。
总之，炎症反应在AMI后的心肌重构及心衰的发生发展中起着关键性作用，IL-6作为炎症因子，参与了AMI后心衰的发生发展过程。因此，针对IL-6的治疗可能在限制AMI后的心肌细胞死亡和预防心衰方面具有潜在的价值。但本研究样本量较小，炎症因子与AMI后心衰的关系还需要增大样本量及进行后期随访进一步研究。
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