毛霉病是由毛霉目真菌引起的机会性感染，常发生在免疫抑制的人群中，多数病人发病急、病情发展快，病死率高。近年来其发病率明显上升，已成为继曲霉病及念珠菌病之后排位第3的深部真菌感染性疾病^[1]。毛霉病危险因素包括未控制的糖尿病、应用大剂量糖皮质激素、持续中性粒细胞减少、代谢性酸中毒、皮肤外伤、器官移植及导管感染等^[2]，可分为鼻脑型(21%)、肺型(24%)、皮肤型(19%)、胃肠型(7%)和播散型(3%)，其中皮肤型毛霉病的病死率约占16%^[3]。不规则毛霉是我国皮肤型毛霉病最常见的致病菌^[4]，本文应用Meta分析的方法，探讨不规则毛霉感染所致皮肤型毛霉病的临床表现、诊断及治疗方法等，从而为临床诊疗提供参考。

以“接合菌病”、“毛霉病”、“不规则毛霉”、“cutaneous mucormycosis”、“mucor irregularis”等为检索词，从中国知网(CNKI)、万方、维普、超星以及PubMed等数据库，检索1991年1月—2019年8月发表的关于不规则毛霉致皮肤型毛霉病相关文献。纳入标准：①病例来自中国，并具有完整的诊断及治疗经过；②需经皮肤组织病理学、真菌培养及鉴定结果证实为不规则毛霉感染。排除标准：①其他国家的病例；②治疗及转归资料不完整；③综述类、放射类及护理类文献。

提取的资料包括病人年龄、性别、职业、病程、发病诱因、发病部位、临床表现(初发及就诊时皮疹表现和伴随症状)、误诊疾病、免疫指标检查、真菌及病理学检查、治疗及预后等。由2名评价员独立纳入、评价及核对每一篇文献，并制作表格提取上述资料。

按照检索策略共检索到相关文献107篇，其中PubMed数据库31篇，CNKI数据库29篇，万方数据库23篇，维普数据库18篇，超星数据库6篇。通过阅读文献题目、摘要及快速浏览文献中病人信息，排除其他类型毛霉感染文献、国外文献、重复文献、综述文献及护理类文献81篇，剩余26篇文献进行全文详细阅读，再剔除1篇无治疗经过且病人失访文献，共25篇文献纳入本研究^[5-29]。25篇文献共报道不规则毛霉致皮肤型毛霉病病人26例。

本文26例病人中男12例，女14例；发病年龄为5~72岁，平均44.8岁。其中农民14例，学龄前儿童1例，余11例职业不详。皮损发生于外伤后9例，手术后3例，链格孢菌感染后1例，虫叮咬后1例，余12例无明显诱因或诱因不详。26例病人中有11例免疫功能异常或(且)合并慢性疾病，病程平均2.2年；8例病人免疫功能正常且无其他慢性疾病，病程平均8.8年；余7例免疫功能不详。免疫指标异常表现为CD4⁺T细胞降低2例，CD3⁺T细胞降低、CD8⁺T细胞降低、CD4⁺/CD8⁺T细胞比率稍高及CARD9基因缺陷各1例。既往有糖尿病、心脏病、支气管扩张病史1例，有慢性支气管炎、肺结核病史1例，有高血压、糖尿病史1例，有陈旧性肺结核病史1例，有急性髓系白血病史1例，有嗜铬细胞瘤病史1例，有医源性库欣综合征病史(长期应用类固醇)1例，合并嗜酸性细胞百分比升高1例。经治疗后，治愈或好转23例(88.5%)，复发2例(7.7%)，疗效不佳1例(3.8%)，无病人死亡。

皮损初发部位主要在面部及四肢暴露部位，其中面部13例，上肢8例，下肢3例，软腭1例，躯干1例。皮损早期常表现为红斑、丘疹、结节，逐渐增多、增大，可融合成斑块，持续数天至10余年不等，出现典型的临床表现如溃疡(16例，61.5%)、结痂(14例，53.8%)、脓性分泌物(13例, 50.0%)，部分可见坏死(6例，23.1%)、肿胀(5例，19.2%)、鳞屑(3例，11.5%)，2例病人出现血疱、瘢痕，1例病人出现糜烂。部分病人伴疼痛(8例, 30.8%)或瘙痒(7例, 26.9%)，1例病人伴发热, 1例伴头痛，1例伴视力、嗅觉障碍，1例伴发热、咳嗽、咳痰、头痛、发声及吞咽困难等症状。

本文26例病人中有12例曾被误诊为湿疹、银屑病、肉芽肿、皮肤结核、体癣、皮肤感染、血管炎、肿瘤等疾病，最终确诊主要通过组织病理学检查及真菌培养鉴定。所有病人均完善相关检查，并在真菌直接镜检及培养、病理检查中查见菌丝：真菌直接镜检见宽大无分隔菌丝；真菌培养见淡黄色绒毛状菌迅速生长，镜下表现为粗大无分隔的薄壁菌丝，可见大型孢子囊、假根及匍匐菌丝；组织病理学检查可见宽大无分隔的菌丝，分支呈直角状，PAS染色阳性。

治疗主要采用抗真菌药物及外科清创治疗，17例病人应用两性霉素B治疗，其中11例病人确诊后首选两性霉素B，6例病人起初单独或联合应用伊曲康唑、特比萘芬、氟康唑、酮康唑等药物治疗无效或复发后改用两性霉B，均好转或痊愈；4例病人单独应用伊曲康唑治疗后好转或痊愈；1例病人单独应用两性霉素B脂质体后痊愈；1例应用伊曲康唑、氟康唑及酮康唑治疗无效；1例单独应用酮康唑后复发；1例单独应用氟康唑后复发；1例病人单独应用外科手术切除后痊愈。其中配合外科清创治疗病人共3例，均痊愈。应用两性霉素B治疗的17例病人中，不良反应主要表现为低钾血症(58.8%)、肾功能损害(23.5%)、恶心(17.6%)、输液处静脉炎(11.8%)、头晕(11.8%)、呕吐(11.8%)、心电图检查异常(11.8%)、纳差(11.8%)、腰痛(5.9%)、发热(5.9%)、胸闷(5.9%)、乏力(5.9%)、血压略升高(5.9%)、肝功能异常(5.9%)及白细胞降低(5.9%)。

不规则毛霉是一种在自然界广泛存在的腐生真菌，1991年在我国首次被发现，并命名为“多变根毛霉”，2011年更名为“不规则毛霉”。近年来，不规则毛霉所致皮肤型毛霉病的发病率明显上升，夏志宽等^[30]回顾分析了1991年1月—2014年1月报道的20例不规则毛霉感染病例，其中我国15例。本研究结果表明，从2014年1月—2019年8月我国新增病例12例，还有部分没有确定到种属水平，不排除还有更多不规则毛霉病例未纳入研究的可能，需引起临床工作者的重视。不规则毛霉感染病例的增多，可能与发生外伤、恶性肿瘤、糖尿病或免疫缺陷性疾病的病人增多，以及大剂量糖皮质激素、抗生素、抗肿瘤药物及免疫抑制剂的应用增加有关。另外，器官移植、导管技术等延长生命技术的应用也为毛霉感染提供机会^[31]。

本研究26例病人无明显性别差异，发病人群从儿童到老年人均可见，但尚无婴幼儿感染不规则毛霉的报道。病人职业多是农民，可能与其常接触土壤、植被等有关。不规则毛霉感染多发生于外伤、手术或虫咬后，无明显诱因者可能是通过皮肤的微小损伤而感染。不规则毛霉感染引起毛霉病多呈慢性进展，有些病人的病程甚至长达10年以上，但有基础疾病或免疫缺陷的病人病程明显短于没有基础疾病及免疫缺陷者，说明在免疫缺陷人群中不规则毛霉感染所致毛霉病进展更快、病情更为凶险，需高度重视。本文26例病人中有11例免疫功能异常或合并慢性基础性疾病，8例病人免疫功能正常且无其他慢性疾病，这与以往文献报道不规则毛霉感染相较于其他类型毛霉菌感染发生于免疫功能正常人群的比例更大的说法相一致^{[9, 30]}，这提示我们正常人群不规则毛霉感染的致病性不容忽视。本文1例病人合并CARD9基因缺陷，该基因缺陷以往见于皮肤深部真菌病、念珠菌病、肺外曲霉菌感染及暗色真菌感染等^[29]，该例病人为国内第一次发现的毛霉病合并基因缺陷病人，其机制有待进一步研究。不规则毛霉感染致死率低，国内尚无死亡病例报道，可能与其病情发展进程慢、与其他类型毛霉病病人相比较少伴有基础疾病，或死亡病例未被报道等有关。但因其具有严重的毁容性，治疗不及时可能给病人带来巨大的身体及心理创伤，仍不能放松警惕。不规则毛霉致皮肤型毛霉病临床误诊率高，大部分病人是在出现溃疡、结痂、坏死后才确诊，这提示我们在疾病早期病人皮肤出现少量点状黑痂、溃疡或坏死趋向时，要及时完善相关检查明确诊断。

不规则毛霉致皮肤型毛霉病治疗主要是抗真菌药物治疗和外科清创，抗真菌药物首选两性霉素B及其脂质体，泊沙康唑、伊曲康唑等三唑类药物可作为二线药物维持治疗。体外药敏试验结果证实毛霉菌所有菌种均对两性霉素B最敏感，其中不规则毛霉对抗真菌药物的敏感度由高到低依次为：两性霉素B、泊沙康唑、游霉素、伊曲康唑、艾沙康唑、特比萘芬^[32]。但两性霉素B应用有诸多副作用，常表现为低钾血症、肾功能损害、胃肠道反应、静脉炎等，病人常因不能耐受而改变治疗方案；两性霉素B脂质体毒副作用较小，但因其价格昂贵，我国应用仍不广泛；泊沙康唑可作为后期维持药物与两性霉素B联用，但其价格也较昂贵；应用伊曲康唑作为维持药物与两性霉素B联用，病人接受度高且疗效好。同时，外科清创也在治疗中发挥重要作用^[33]。本研究中有3例病人通过外科清创配合抗真菌治疗痊愈，有1例仅通过外科手术切除感染组织即痊愈，提示毛霉菌仅在局部感染时，及早将感染组织清除有利于疾病的恢复。2013年修订的毛霉病治疗指南也强烈建议将外科清创与抗真菌治疗相结合。

综上所述，根据病人典型的临床表现、真菌及病理学检查结果，诊断不规则毛霉所致皮肤型毛霉病并不困难，及早正确治疗，病人预后较好。临床上遇到免疫缺陷或患有慢性基础性疾病的病人，有外伤或手术史，外伤部位出现非对称红斑、丘疹或结节逐渐增多增大，并在短时间内出现进行性加重的点状坏死、痂皮或者溃疡，要高度警惕是否有不规则毛霉感染，积极完善真菌学及组织病理学检查，及早诊断并治疗是改善预后的关键。