2020, Vol. 56
2. 青岛大学附属青岛市妇女儿童医院重症医学中心, 山东 青岛 266034
体外循环(CPB)的非生理性灌注、血液成分与管道界面的非生理性接触、手术创伤、主动脉阻断后再开放导致的心肌缺血-再灌注损伤等均可激活人体的补体、凝血、纤溶系统，继而使单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等释放炎症细胞因子，造成全身炎症反应综合征(SIRS)，导致降钙素原(PCT)、白细胞介素6(IL-6)及C反应蛋白(CRP)水平升高[1-2]，从而造成组织器官损害，最终诱发多种CPB术后并发症。PCT在鉴别感染与非感染方面具有一定价值。近年来，关于PCT水平与CPB术后炎症反应相关性方面的研究逐渐增多。有研究结果表明，即使先天性心脏病(简称先心病)病儿CPB术后早期不存在感染，PCT水平也明显升高，且升高程度与手术时间有关[3]。有研究认为，PCT在CPB术后较早期表达，是CPB术后全身炎症反应严重程度的一个理想预警指标[2]。PCT在成人心脏手术中的表达变化研究相对较多，而有关先心病病儿CPB下心内直视手术围手术期血清PCT水平变化的研究则较少。本研究系统观察了先心病病儿围手术期血清PCT、IL-6及CRP水平的动态变化，旨在精确评估CPB术后全身炎症反应情况，为围手术期的临床处理提供依据。
1 对象与方法 1.1 研究对象收集2018年6—8月我院收治的63例先心病病儿，其中男32例，女31例；年龄1 d~132月，平均(15.7±23.4)月。所有病儿均经超声心动图确诊先心病，并拟行CPB下先心病矫治术。术前1 h及术后48 h内按照诊疗常规给予抗生素预防感染，均采用相同的CPB预充方式及静吸复合气管插管全麻。排除标准：①术前感染；②既往有肝肾功能异常、自身免疫性疾病、肿瘤等其他疾病；③术后全身感染(术后体温持续高于39 ℃，血培养结果提示感染，床旁胸部X线片、痰培养结果均提示存在肺部感染)。本研究经医院伦理委员会批准(QFELL-KY-2019-032)，病儿家属均签署知情同意书。
根据先心病的复杂程度将病儿分为3组：A组8例，均为单纯房间隔缺损(ASD)；B组45例，包括单纯室间隔缺损(VSD)41例，VSD合并ASD 4例；C组10例，均为复杂型先心病，包括完全房室间隔缺损(AVSD)2例，完全大动脉转位(TGA)3例，主动脉弓缩窄(COA)2例，主动脉瓣上狭窄(SVAS)1例，完全性肺静脉异位引流(TAPVC)1例，法洛四联症(TOF)1例。
1.2 检测方法分别于术前(T0)以及术后第1天(T1)、第2天(T3)、第3天(T3)、第7天(T4)采集先心病病儿的静脉血各2份。一份静脉血1 mL，送我院检验科常规检测CRP水平；另一份静脉血2 mL，用于检测PCT和IL-6水平。PCT和IL-6检测方法：先将静脉血以3 500 r/min离心5 min，取澄清透明血清100 μL垂直加入检测卡(深圳金准生物医学工程有限公司提供，检测卡批准号：20172401871)加样孔中，应用干式荧光免疫分析仪(深圳金准生物医学工程有限公司提供)同时检测PCT和IL-6水平。
1.3 统计学分析应用SPSS 21.0软件进行统计学处理，计量数据以x±s表示，组间比较采用Mann-Whitney检验，相关性检验采用Pearson相关性分析，以P<0.05为差异有显著性。
2 结果 2.1 先心病病儿的手术相关指标本文63例病儿，手术时间为90~320 min，平均(156.2±51.2)min；CPB时间为20~208 min，平均(74.9±41.4)min；住院时间为7~35 d，平均(17.5±7.3)d；监护室留置时间1~35 d，中位数时间为2 d。
2.2 先心病病儿围手术期血清PCT、CRP及IL-6水平的总体变化所有先心病病儿血清PCT、IL-6和CRP水平在CPB后开始升高，达峰值后逐渐下降。PCT、IL-6水平均在术后第1天达峰值，之后缓慢下降，术后第7天大致恢复正常水平；而CRP水平于术后第2天达峰值，术后第7天大致恢复正常水平。见图 1。
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| 图 1 先心病病儿围手术期血清PCT、CRP及IL-6水平的总体变化规律 |
不同年龄、病种、术前NT-ProBNP水平先心病病儿的血清PCT、CRP和IL-6水平随时间的变化规律与先心病病儿的总体变化规律大致相同。术后第1、2、3天，>1岁病儿血清PCT水平明显低于≤1岁病儿(Z=2.30~3.78，P<0.05)，但不同年龄组病儿的血清CRP和IL-6水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)。术前NT-ProBNP>125 ng/L病儿术后第1、2、3天的血清PCT水平均明显高于NT-ProBNP≤125 ng/L病儿(Z=2.81~3.48，P<0.05)，术后第3天的血清IL-6水平明显高于NT-ProBNP≤125 ng/L病儿(Z=8.04，P<0.05)。C组病儿术后第1、2、3天的血清PCT水平较A组病儿明显升高(Z=2.10~2.47，P<0.05)，术后第1、3天的血清PCT水平亦较B组病儿明显升高(Z=2.04、2.22，P<0.05)。见表 1~3。
| 表 1 不同年龄病儿不同时间点血清PCT、IL-6和CRP水平的比较(x±s) |
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| 表 2 不同NT-proBNP水平病儿不同时间点血清PCT、IL-6和CRP水平的比较(x±s) |
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| 表 3 不同病种各组病儿不同时间点血清PCT、IL-6和CRP水平的比较(x±s) |
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对63例病儿不同时间点血清PCT、IL-6及CRP水平与手术时间的相关性进行Pearson相关性分析，结果显示，术后第1天血清PCT峰值水平与手术时间相关(r=0.411，P<0.01)，术后第2、3、7天的PCT水平与手术时间也存在相关性(r=0.259~0.286，P<0.05)。而各时间点血清IL-6、CRP水平与手术时间均无相关性(P>0.05)。
3 讨论PCT为降钙素前体，正常生理情况下主要由甲状腺C细胞和肺内的一些神经内分泌细胞产生，不具有激素活性。在细菌感染时，细菌内毒素和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6等细胞因子诱导肝脏的巨噬细胞、肺及肠道组织的淋巴细胞合成并分泌PCT，导致血清PCT水平迅速升高。目前，临床上常用的发热、白细胞计数、血红细胞沉降率及CRP等传统监测指标对炎症反应的灵感度较高，但特异度低[4]，且很难区分CPB引起的非感染全身炎症及感染相关性炎症。1993年，ASSICOT等[3]首次提出PCT可作为败血症和感染的生物标志物，并报告其水平与细菌感染的严重程度有关。在大手术(如心胸及腹部手术等)、严重创伤、大面积烧伤等应激下，即使没有细菌感染也可以激发体内TNF-α、IL-6及IL-8等炎性细胞因子释放而诱导血清PCT水平升高，这是一种非特异性表现[5-6]。1998年，HEN-SEL等[7]在急性肺损伤的研究中发现，所有病人血清PCT浓度均显著升高。而手术后即使无感染，血清PCT水平亦会出现一过性升高，且常与CPB术后炎症反应密切相关。KILGER等[8]研究结果显示，术后血清PCT水平显著升高，且行CPB术病人的血清PCT水平比未行CPB术病人高。在CPB下行心内直视手术会影响血清PCT水平[9]。文献报道，在无全身感染情况下，术后血清PCT水平升高，可能与手术创伤、CPB时间、手术时间及主动脉阻断时间等有一定相关性[10-11]。但有关先心病病儿CPB术后血清PCT变化方面的研究较少。因此，本研究探讨了先心病病儿在CPB下行心内直视手术围手术期血清PCT水平的变化规律，结果显示，所有病儿术前血清PCT水平均在正常范围内，在CPB术后无感染的情况下，病儿血清PCT水平在术后24 h内升高并达峰值，术后第2、3天逐渐下降，术后第7天可降至正常水平。对多数病人来说，在无感染等并发症情况下，术后3~5 d内血清PCT水平逐渐下降到正常范围内[10]；当发生术后感染等并发症时，SIRS可持续存在，从而导致血清PCT水平持续保持较高水平。另有临床研究发现，新生儿出生后2 d内血清PCT水平生理性增高，达峰值后逐渐恢复到成人水平[12]。不同年龄病儿行CPB后血清PCT水平是否有差异有待研究。本文研究结果显示，年龄≤1岁病儿术后第1、2、3天的血清PCT水平均较年龄>1岁病儿高，差异具有统计学意义。因此，年龄可能是影响CPB后血清PCT水平的重要因素。MALLAMACI等[13]研究显示，心功能不全病人血清PCT水平升高，原因可能与心功能不全时肺部充血显著，易导致肺部细菌生长，从而导致肺部感染率增高有关。国内外的研究均证实，NT-ProBNP在心力衰竭病人血清中的含量与心力衰竭的严重程度呈正相关[14-15]。本研究结果显示，术前NT-ProBNP>125 ng/L病儿术后第1、2、3天的血清PCT水平明显高于NT-ProBNP≤125 ng/L病儿。提示心功能状态亦可能是影响血清PCT水平的重要因素之一。先心病病种不同，手术的复杂程度就不同，对病儿血清PCT水平的变化也有所影响[16-17]。本研究用先心病病种复杂程度分类代表手术的复杂程度，结果表明手术复杂程度亦可影响血清PCT水平变化。
IL-6是一种由两条糖蛋白组成的多肽，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，在炎症反应调节中起核心作用，可诱导肝细胞和肺内成纤维细胞合成释放CRP、PCT等急性时相蛋白。某些非感染因素亦会引起血清IL-6水平的非特异性升高[18]。血清IL-6水平升高的程度与病情严重程度及死亡率显著相关，可作为判断预后及观察疗效的指标之一[19-20]。IL-6可调节急性期蛋白质产生，终止B细胞免疫球蛋白分化和分泌，使T细胞失活，也是一种内源性致热原。IL-6主要来源于心肌，和心肌损害具有密切相关性[21]。有文献报道，在儿童心脏手术后IL-6水平升高[22]。本研究中，NT-ProBNP>125 ng/L病儿术后第3天的血清IL-6水平明显高于NT-ProBNP≤125 ng/L病儿，而术后其他时间点两组无明显差异，提示心功能不全可能对血清IL-6水平的下降程度具有一定影响，但这还需进一步研究。CRUICKSHANK等[23]对不同手术类型病人的检测结果显示，血清IL-6水平在切皮后2~4 h均升高，在术后24 h内达到峰值，后逐渐降至正常水平，这与本研究结果一致。CRUICKSHANK等[23]的研究还结果显示，血清IL-6水平与手术复杂程度有密切关系，手术越复杂，手术持续时间越长，IL-6水平越高。本研究结果则显示，手术复杂程度与血清IL-6水平无关，并且手术时间与血清IL-6水平也无明显相关性。本研究结果与上述文献报道不一致，可能是由于IL-6的半衰期短，两研究的标本采集时间差异较大有一定关系。
CRP是在机体受到创伤或炎症造成组织损伤时，由肝脏细胞在IL-6作用下合成释放入血的一种非特异性急性时相蛋白。在感染或任何组织创伤等应激状态下(包括急性创伤、烧伤及手术等非感染状态)，CRP水平均显著增高[24]。已有研究显示，病人血清CRP水平均在心脏术后第3天达到峰值[10]。本研究结果显示，CPB术后在无感染状态下，血清CRP水平逐渐升高，在术后第2天达峰值后逐渐下降，至术后第7天大致恢复正常水平，且血清CRP水平不受年龄、心功能状态及手术时间的影响。
综上所述，在CPB术后无感染情况下，血清PCT水平一过性增高，与年龄、心功能状态、手术复杂程度及手术时间等存在一定关系。临床上可于CPB术后24 h开始检测血清PCT水平，若在术后第3天没有迅速下降，应警惕感染及并发症可能。了解CPB术后PCT的变化规律，对临床针对性治疗有一定指导作用，可合理指导抗生素的应用，预防术后并发症的发生。
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