侵袭性真菌病是因真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长和繁殖，引起炎症反应和组织损伤而且威胁生命的感染性疾病。侵袭性真菌病经常发生于密集化疗后(诱导和巩固)的急性非淋巴细胞白血病(AML)病人中^[1-3]。侵袭性真菌病的发生导致这些病人的死亡率显著增加^{[2, 4]}。临床实践中血培养真菌阳性的比例并不高，其中经鉴定为热带假丝酵母菌更为少见。本文回顾性分析我院血液科近3年收治10例急性白血病合并热带假丝酵母菌性败血症病人的临床资料, 并结合文献复习, 探讨急性白血病合并热带假丝酵母菌性败血症的临床特点、影响因素, 以指导其临床诊治。

1 资料与方法 1.1 研究对象

2016年1月—2019年1月，我院血液科住院治疗急性白血病合并热带假丝酵母菌性败血症病人10例。热带假丝酵母菌性败血症诊断参照《血液病/恶性肿瘤病人侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则》(第5次修订版)^[5]。

1.2 抗真菌治疗及疗效判断标准

治疗及疗效判断均按照《血液病/恶性肿瘤病人侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则》标准^[5]，首先给予10例病人经验性治疗及诊断驱动治疗，然后根据细菌培养及药敏试验结果调整抗生素进行目标治疗。真菌性败血症的观察期为抗真菌治疗后至少4周。疗效判断标准：完全缓解，病人在观察期内生存，侵袭性真菌病症状和体征、影像学异常完全消失，微生物学证据提示真菌清除；部分缓解，病人在观察期内存活，侵袭性真菌病相关症状和体征及影像学异常有所改善，微生物学证据提示真菌清除。如果死亡则进行死亡评估：直接死于真菌败血症所致感染性休克定义为死于真菌败血症；死于原发病合并真菌败血症定义为死于合并真菌败血症。

1.3 统计学处理方法

应用SPSS 18.0软件进行统计学分析，计数资料比较采用χ²检验或Fisher精确概率法。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果 2.1 病人基本资料

本文10例病人中，2016年确诊1例，2017年确诊2例，2018年确诊7例。男5例，女5例；年龄为23~68岁，中位年龄为51岁，65岁以上3例。诊断为AML者6例，急性淋巴细胞白血病4例。原发疾病状态:初治5例，完全缓解1例，未缓解1例，难治或复发3例；原发病治疗:未行化疗1例，行化疗9例。10例病人中，3例既往有肺部真菌感染病史，1例既往有慢性阻塞性肺疾病史，5例既往行至少1次化疗，均有广谱抗生素应用史。10例病人均为粒细胞缺乏(粒缺)并发热，其中9例是化疗后骨髓抑制引起的粒缺，1例由原发病引起。

2.2 临床表现

本组10例病人初始体温均超过38 ℃，其中9例病人最高体温可达39 ℃；伴寒颤5例; 合并细菌性败血症2例(肺炎克雷伯菌性败血症、嗜麦芽窄食单胞菌性败血症各1例)；3例痰液培养出其他耐药菌，包括肺炎克雷伯菌亚种、鲍曼不动杆菌等多重耐药菌; 肺部症状10例；皮肤软组织感染2例。

2.3 相关辅助检查

胸部CT示10例病人(100%)有肺部炎症；行真菌G试验9例，观察1例，结果阴性5例；真菌GM试验9例均为阴性(我院真菌G试验正常值＜60 ng/L，真菌GM试验正常值＜0.65 μg/L)。

2.4 危险因素

年龄、性别、清蛋白水平均与热带假丝酵母菌性败血症临床结局无明显相关(P>0.05)；C反应蛋白(CRP)超出正常范围上限的倍数、粒缺的天数、住院天数、PICC置管天数超过10 d、肾小球滤过率等亦与热带假丝酵母菌性败血症病人的临床结局无关(P>0.05)，但存在这些因素病人的病死率均较高。既往肺部真菌病史与热带假丝酵母菌性败血症临床结局有关(χ²=6.429, P < 0.05)。见表 1。

2.5 细菌培养及药敏试验

本文10例病人均对5-氟胞嘧啶敏感，5例对伏立康唑、氟康唑敏感的病人中有3例为初治病人，对伊曲康唑敏感的4例病人中有2例是初治病人。

2.6 抗真菌治疗

治疗结果：完全缓解2例，部分缓解2例，死亡6例。获得缓解的4例中有3例既往存在肺部真菌病，病人出现粒缺并发热时即静脉应用伏立康唑抗真菌治疗且留取血培养，1例药敏试验示伏立康唑耐药，改为卡泊芬净抗真菌治疗后获得缓解；另外2例药敏试验示对伏立康唑敏感，1例继续应用伏立康唑后获得缓解，另外1例足量静脉应用伏立康唑13 d后，病人粒细胞恢复但仍间断发热，给予更换卡泊芬净抗感染后体温平稳，获得缓解。1例病人出现粒缺时即经验性加用伏立康唑抗真菌治疗且留取血培养，结果示热带假丝酵母菌性败血症，且对伏立康唑耐药，改为卡泊芬净后获得缓解。

死亡的6例病人中1例死于感染性休克，4例死于重症肺炎、呼吸衰竭, 1例死于心力衰竭。3例在出现突破性感染的3 d内死亡，此3例病人粒缺早期未加用抗真菌药物治疗，出现突破性感染后加用伏立康唑抗感染治疗，病人死亡后药敏试验回报示对伏立康唑敏感。另外3例病人中1例因原发病导致粒缺入院后即给予氟康唑抗真菌治疗13 d后再次出现突破性感染，病人因重症肺炎死亡，后血培养示为对氟康唑、伏立康唑耐药的热带假丝酵母菌感染；其余2例未在粒缺初期加用抗真菌药物治疗，突破性感染出现后加用伏立康唑抗感染治疗，1例对伏立康唑耐药调整为卡泊芬净抗感染，1例对伏立康唑敏感但病人在静脉应用伏立康唑18 d后仍死于重症肺炎。

3 讨论

急性白血病病人常因化疗后骨髓抑制，免疫功能较低，长期使用广谱抗生素、大量免疫抑制剂及糖皮质激素，皮肤黏膜屏障破坏等，容易受到病原菌的侵袭导致严重感染^[6]，其中也存在真菌感染。但真菌感染确诊率低，治疗效果欠佳，病死率较高，严重影响病人生活质量及生存期。因此，尽早识别真菌感染至关重要。近年来由非白色假丝酵母菌引起的侵袭性真菌感染逐年上升，而热带假丝酵母菌被认为是最常见的致病性非白色假丝酵母菌之一^[7]。相关研究表明，热带念珠菌属引起的感染预后更差^[8-9]，应引起重视。

热带假丝酵母菌可存在于健康人体的皮肤、阴道、口腔和消化道等部位，是一种条件致病菌^[10]，其分布与地理和季节变化相关，主要分布在热带和亚热带地区，温暖湿热的环境适宜热带假丝酵母菌的播散和繁殖^[11-13]。在印度、我国广西及台湾等温度湿度较高的地区，关于急性白血病病人合并热带假丝酵母菌性败血症的报道较多^[14-18]。本文10例病人发病时均处于温度湿度较高的病房中，这种湿热的环境利于热带假丝酵母菌的播散及繁殖。同时，病人自身相关因素也对热带假丝酵母菌性败血症的发生有一定影响。本文10例病人均为急性白血病病人合并粒缺且均有广谱抗生素、糖皮质激素应用史，其中9例病人留有深静脉置管。本研究因确诊病例例数有限，未发现粒缺的天数、住院天数、PICC置管天数、化疗天数与热带假丝酵母菌性败血症发生或预后相关，但出现这些因素后热带假丝酵母菌性败血症病人病死率较高。

热带假丝酵母菌性败血症的诊断相对困难，早期的真菌G、真菌GM试验阳性率较低，且CRP、降钙素原等相关检查均无特异性，故血培养非常重要，一旦怀疑热带假丝酵母菌性败血症应多次双侧双瓶留取血培养。本研究热带假丝酵母菌性败血症病人主要特征是粒缺期间应用广谱抗生素后再次出现高热，5例伴有畏寒寒颤，10例全部有呼吸道症状且9例病人肺部CT可见阳性改变，提示当病人出现突破性感染时除留取血培养外需尽早完善胸部CT检查。本文10例病人CRP超出正常范围上限10倍以上，其中8例(80%)大于20倍；真菌G试验9例病人中阳性3例(30%)，提示早期的CRP高于正常上限也有一定的警示作用，而早期真菌G试验阴性并不能排除真菌感染的可能。

2016年美国传染病学会(IDSA)临床实践指南指出，念珠菌病病人是否拔除外周导管应根据病人个体情况决定^[19]；既往也有研究表明，及时拔除导管对病人是一种保护性因素^[20]。但本研究中只有1例病人拔除导管且未获得治愈，而其余未拔管的病人通过及时调整抗真菌药物治疗亦获得治愈，因此认为拔管与否可根据病人的个体情况决定。

既往研究表明，伏立康唑和卡泊芬净对热带假丝酵母菌性败血症的治疗均有一定的作用^[21-22]。但同时有研究显示，热带假丝酵母菌对伏立康唑和棘白菌素类均有不同程度的抗药性^{[11, 15, 23-24]}。中国侵袭性真菌耐药监测网(CHIF-NET)数据显示，2009年8月—2014年7月伏立康唑的耐药率从10.4%增长至39.1%^[25]。全球SENTRY监测报告显示，来自31个国家(2013年)的热带念珠菌中，氟康唑耐药率为11.6%，其中81.8%来自亚太地区，31.8%来自中国^{[15, 23, 26-27]}。伏立康唑可经口服或静脉给药，静脉用药以环糊精作为载体。目前已经在动物实验中证实环糊精对肾脏产生毒性，尚无直接证据证明其在人体内有肾毒性^[28]，但对于肾脏功能不全的病人应用时仍需提高警惕。同时，伏立康唑药代动力学受到多种因素影响，包括年龄、体质量、肝功能、药物的剂型等^[29]。伏立康唑会引起视觉障碍、肝功能损害、皮疹、红皮病、口周皮肤剥脱、胃肠道反应、心律失常等不良反应^[30]。棘白菌素类药物只有静脉制剂，血浆半衰期超过10 h，血浆蛋白结合率超过95%，在主要脏器均能达到较高浓度，棘白菌素为浓度依赖性药物，具有长效抗真菌效应^[31]。棘白菌素不需经肾脏清除，故对于肾功能不全的病人较为适用，这也是其主要优势。棘白菌素类药物最为常见的不良反应是转氨酶和碱性磷酸酶活力升高，但明显低于三唑类和两性霉素B类制剂；而且一些不良反应可以通过提供支持性护理而得到缓解、控制^[31]。两性霉素B是一种传统的广谱抗真菌药，对念珠菌等临床常见真菌的感染有良好疗效，但通常50%的病人使用两性霉素B后出现急性肾损伤，目前上市了其脂质体制剂以减轻其肾毒性。两性霉素B及其脂质体制剂也可用于侵袭性曲菌病、侵袭性念珠菌病以及粒缺发热病人的经验性抗真菌治疗^[32]。关于经验性治疗，IDSA^[33]和欧洲白血病感染学会(ECIL)^[34]指南推荐脂质体二性霉素B和卡泊芬净作为经验性治疗首选。尽管关于念珠菌败血症的目标治疗推荐级别不同，但IDSA指南和ECIL指南均推荐棘白菌素类和脂质体两性霉素B。

本研究病人抗真菌治疗总有效率为40%, 死亡6例, 1例死于感染性休克，4例死于重症肺炎、呼吸衰竭, 1例死于心力衰竭。考虑热带假丝酵母菌性败血症病人感染并非主要来自中心静脉导管，而基于病人个体差异，本研究中只有1例病人拔除静脉导管且未获得治愈。既往研究显示，清蛋白水平对感染性休克预后至关重要，其机制可能与其免疫调节和抗炎作用、抗氧化特性、抗生素转运和内皮稳定等有关^[35]。但是本文清蛋白＞30 g/L的病人并未取得更好的预后。既往有肺部真菌病史的3例病人经治疗均获得缓解，提示较早使用抗真菌药物可能对预后有一定影响。有研究显示，即使热带假丝酵母菌对唑类抗真菌药耐药性增加，尽早经验性应用唑类抗真菌药依然可以改善预后^[11]。

综上所述，我院急性白血病病人粒缺期间考虑侵袭性真菌病感染时，血培养出来的真菌主要是热带假丝酵母菌。热带假丝酵母菌在温暖湿热的环境中更易播散和繁殖，应做好环境的消毒清洁工作和重点菌群的预防控制措施。目前，热带假丝酵母菌性败血症尚无特异性较强的监测指标，早期诊断较为困难，确诊需血中培养出真菌丝或真菌孢子，故一旦怀疑该病应多次留取血培养，以提高诊断率。治疗方面，唑类抗真菌药通常为首选，但其耐药率较高；棘白菌素类抗真菌药治疗效果好，但近年亦出现耐药趋势。因各个机构病人的致病菌菌种构成不同，应根据每个机构的微生物模式、耐药趋势并参照指南制定个体化的抗真菌治疗方案。

本文主要的局限性是确诊例数较少存在样本偏倚，未能观察年龄、既往化疗方案、营养状况、肺部感染、肝脾多发结节等对热带假丝酵母菌性败血症的发生及预后的影响，未能行相关检查进一步明确病房温度、湿度高等因素是否更易导致热带假丝酵母菌的存活或者增加其侵袭性，未进一步检测菌株相关基因位点的改变导致耐药性的产生等。