夜发性额叶癫痫(NFLE)是主要在睡眠中发作的局灶性癫痫，表现为复杂的行为动作或肌张力障碍姿势^[1]，占夜间运动障碍的13%，占耐药的局灶性癫痫的6.3%^[2]。睡眠中出现的发作性症状不易觉察，仅依赖病史很难与睡眠障碍、假性发作等相鉴别，如果神经影像和脑电图检查也无异常，诊断就更困难。以夜发性窒息感为先兆症状的NFLE，国内外鲜有报道，本文报告2例并复习相关文献，旨在提高临床医生对该病的认识。

1 病例报告

例1，男，14岁。因“睡眠中发作性窒息感、蹦跳8年”于2013年8月就诊。有2次蹦跳时意识丧失，四肢抽搐。出生史和家族史无异常，发育、智力均正常。白天嗜睡。多次动态脑电图和颅脑MRI薄层扫描(4 mm)检查均无异常。24 h视频脑电图监测记录到11次惯常发作：在NREM 1期或2期醒来，大口喘气，坐起，左手拍打胸部，头眼右斜，双眼睑肌阵挛，随即右手按双眼，双腿互搓，然后下床、蹦跳、拍打胸部，约2 min后再入睡，次日能回忆发作过程(图 1A)。脑电图(含蝶骨电极)：发作间期无异常；临床发作前数秒，前额导区见低波幅快波节律。符合NFLE特征。给予丙戊酸钠缓释片(德巴金)每晚1.5 g、奥卡西平每天0.9 g治疗，近3年偶有发作，仅憋醒或伴眨眼，不再蹦跳。

例2，男，35岁。因“夜发性窒息感8个月”于2014年11月就诊。曾有憋醒后双手挥舞乱打，不足1 min，醒后只记得憋醒；另有1次发作时伴意识丧失、四肢抽搐。有头外伤史，无家族史。查体无异常。颅脑MRI及PET-CT检查无异常。多导睡眠监测无低通气发生。24 h视频脑电图监测到2次发作：NREM 2期睡眠中，病人大口喘气，左手在床上摸索，舔嘴，右手摸脸，然后睁眼、坐起、大口喘气、端杯喝水，1 min后再入睡(图 1B)。醒后能回忆摸脸之后的动作。脑电图检查：发作间期前额导区见数次慢波节律(图 2A)；临床发作前数秒，前额导区见低波幅快波节律(图 2B)。诊断为NFLE。给予卡马西平每天0.8 g治疗，已3年无发作。

2 讨论

本文2例病人虽然起病年龄和发作形式不同，但均于NREM 1、2期先出现窒息感，之后出现运动性发作，发作刻板，时间短促，意识至少部分保留，均继发过全面性发作。通过长程视频脑电图监测，诊断为NFLE。抗癫痫药物治疗效果好。

NFLE病因复杂，包括症状性、遗传性和隐源性。Ⅱ型局灶性皮质发育不良(FCD)是症状性NFLE最常见的原因。其可能的机制为：异形神经元和气球样细胞与异常γ-氨基丁酸能环路连接，促使神经元过度兴奋，电活动快速传播^[3]。少数NFLE为常染色体显性遗传NFLE(ADNFLE)。已报道的6个突变基因中，有3个编码配体门控型离子通道的神经元烟碱型乙酰胆碱受体(nAchR)的亚单位。胆碱能神经元在皮质和丘脑水平调节觉醒、睡眠。体外研究显示，突变后乙酰胆碱敏感性增加^[4]，胆碱能通路反应性增高^[5]。此外，编码钠离子门控钾离子通道亚单位1(KCNT1)的基因突变，和促肾上腺皮质激素释放激素前体区的基因突变，也与ADNFLE有关。最近研究发现，生物节律基因(LOCK)表达缺陷时，睡眠中也容易发生癫痫^[6]。

NFLE与睡眠相关的机制尚不明确。有研究者推测，觉醒时，致痫灶将正常的丘脑皮质震荡易化为病理性震荡，导致局灶性癫痫发作^[7]。丘脑-皮质的相互作用在NREM期高度同步化，而在REM期失活最显著^[8]。因此，癫痫多发生在NREM期。本文中的2例病人均无家族史，属于散发NFLE，这也是NFLE最常见的形式。

遗传与散发NFLE的临床和脑电特征相似：起病均多见于20岁前，发作频率高，成年后发作减少；其临床表现为持续时间和复杂程度各异的发作，从短暂的运动性发作到过度运动发作，有的发作后还有复杂走动行为，这些临床特征均与睡眠相关^[9]；97%的发作发生于NREM 1期和2期，偶见于清醒期^[7]。NFLE症状的复杂多变，缘于放电时程和传播部位不同。不对称的强直和肌张力障碍姿势提示病变累及补充运动区，过度运动自动症和复杂运动动作提示病变可能累及额极、额前部中间区，自主神经征可见于前额极、眶额和岛盖病变，头眼转向对侧见于前额极病变，自动症见于眶额部病变，而恐惧和癫痫性梦游则与扣带回前部、眶极及颞叶病变有关^[7]。窒息感属于自主神经症状，推测例1病变累及左额极，例2病变累及额极或眶额部。

NFLE发作间期甚至发作期的头皮脑电检测都很难发现异常，尤其是源于额叶内侧等深部皮质的病灶，即使记录到放电，因放电易传导，也很难定位，加之神经影像检查也多无异常^{[7, 10]}，因此，如果能记录到特征性发作，就可以诊断本病^{[9, 11]}。诊断分为可能诊断、很可能诊断和明确诊断。可能诊断：目击者描述出核心临床特征；很可能诊断：视频记录到过度运动发作；明确诊断：视频脑电图记录到刻板的发作(1~2次)，以及发作期和发作间期的癫痫样异常^[12]。

NFLE需要和各种睡眠相关的疾病进行鉴别，包括异态睡眠和额叶外癫痫。NFLE常缺乏典型的惊厥发作，反而出现类似NREM和REM异态睡眠的行为异常，加之NFLE病人及其健康亲属常合并异态睡眠^[13]，两者的鉴别更难^[3]。此外，颞叶、岛叶等额叶外癫痫也可出现睡眠相关的复杂运动性发作。先兆有利于判定起源部位：上腹部感觉异常、听觉异常和似曾相识感提示颞叶癫痫，咽喉感觉异常、构音障碍、唾液分泌过多、弥散或局限的皮肤不适感提示鳃盖或岛叶癫痫^[14]。事实上，头皮脑电很难明确癫痫起源, 立体定向脑电图(SEEG)证实，30%的药物难治性NFLE实际为额叶外癫痫^[14]。为此，2014年专家们提出了“睡眠相关的过度运动性癫痫(SHE)”一词，突出了癫痫发作的症状学特征，而不深究其病因和起源部位，SHE既包含额叶癫痫，也包含额叶外癫痫^[15]。SHE正逐渐取代NFLE。本文2例病人脑电图检查，仅在发作初期前额区出现低电压去同步化快波节律，未行SEEG检查，诊断为SHE更严谨。当然，夜发的窒息感也要与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、假性发作、心力衰竭、胃食管反流和惊恐发作等相鉴别，而长程视频脑电图和视频多导睡眠监测是鉴别诊断的关键。

NFLE的药物治疗效果比较理想。有文献报道，卡马西平、奥卡西平以及托吡酯等单药或添加治疗，仅需睡前服用，就能使多数病人的发作明显减少^{[3, 16]}。而乙酰唑胺和奎尼丁对部分ADNFLE有效，可能与阻滞异常的离子通道有关^[17-18]。有的ADNFLE病人对尼古丁敏感，提示该类病人觉醒通路的尼古丁通路缺陷^[3]。约1/3发作频繁的NFLE病人耐药，如果能手术治疗，则不仅可以减轻癫痫发作，还能改善癫痫相关的睡眠障碍^{[7, 15]}。

综上所述，NFLE的病因和发病机制复杂，基于额叶受累部位的神经元网络，出现相应的运动、情感等发作性临床症状。长程视频脑电图检查是确诊本病、并与各种睡眠相关性疾病进行鉴别的关键。虽然有小部分病人出现耐药，但总体上NFLE抗癫痫药物治疗效果较好，病人预后相对良好。未来，NFLE一词会被更严谨的SHE取代。