胃肠道间质瘤(GIST)是起源于消化道最常见的间充质肿瘤, 占胃肠道间叶肿瘤的70%^[1], 占所有胃肠道恶性肿瘤的1%~2%^[2]。GIST可发生在消化道任何部位, 主要是胃、小肠、结直肠、食管等, 也可发生在肠系膜、网膜、腹膜后等部位^[3]。GIST生物学上可表现为良性到恶性, 且恶性GIST术后易复发。CT是较常见的术前检查方法, 目前研究GIST的CT征象与危险分级间的关系评估肿瘤恶性程度的文献较多^[4-5], 但是通过CT征象间接评估GIST术后复发的文献较少。目前有大量研究发现Ki-67指数与GIST的复发、生存率相关^[6], 而通过研究CT征象与Ki-67指数的关系以评估GIST术后复发的文献较少^[7]。本研究拟通过对GIST病人CT征象与病理、Ki-67指数的相关性研究, 探讨术前CT征象对判断GIST恶性程度及复发的价值。

2012年1月—2019年8月, 我院行CT检查并经手术病理及免疫证实的GIST病人464例, 其中男220例, 女244例, 男女比例为1:1.1。病人年龄10~84岁, 平均(59.96±10.76)岁。肿瘤主要位于胃部(349例, 占75.2%), 其次为空肠、回肠(83例, 17.9%)、十二指肠(30例, 6.5%)、直肠和乙状结肠(2例, 0.4%)。入选标准:①病灶经内镜或外科手术完整切除, 病理诊断明确; ②均为原发GIST, 且术前未接受其他方式治疗; ③临床病理资料完整。病人排除标准:①术前及CT检查前接受过任何治疗; ②术后病理资料不完整; ③合并其他肿瘤; ④经皮穿刺获得病理诊断者(除外有术后病理诊断者)。

对所有GIST病人的CT影像及临床病理资料进行分析。CT检查采用64排螺旋CT扫描仪, 检查前病人禁食至少6 h, 由两位高年资胃肠影像科医师分析图像数据。评价指标包括病灶的位置、大小、边界、轮廓、生长方式、密度、坏死或囊变、钙化、溃疡等。临床病理资料包括肿瘤大小、核分裂象、部位、危险度分级、Ki-67指数。根据Ki-67指数将病人分成Ki-67指数≤5%(A组)和>5%(B组)两组。分析GIST病人CT征象与Ki-67指数、危险分层的相关性。

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析, 计量资料结果采用x±s形式表示, 两组间比较采用t检验, 多组间比较采用单因素ANOVA方差分析; 计数资料比较采用卡方检验。临床病理资料、CT特征分别与Ki-67指数及危险分层的关系分析采用Spearman等级相关分析, Ki-67指数的影响因素分析采用多因素Logistis回归分析。

肿瘤直径0.6~40.5 cm; Ki-67指数≤5%组的平均肿瘤大小为(3.6±2.4)cm, Ki-67指数＞5%组为(6.6±4.7)cm; 极低危组(1.3±0.4)cm, 低危组(3.4±0.9)cm, 中危组(4.6±2.1)cm, 高危组(7.5±3.0)cm。肿瘤边界清楚288例(62.1%), 轮廓规则330例(71.1%), 腔内型、腔外型、混合型生长的肿瘤分别为151例(32.5%)、133例(28.7%)和180例(38.8%), 密度不均匀312例(67.2%), 伴液化、坏死或囊变270例(58.2%), 存在钙化96例(20.7%), 伴表面溃疡84例(18.1%)。

Ki-67表达与核分裂象、病理检查肿瘤大小、肿瘤部位、危险度分级呈正相关(r=0.143~0.508, P < 0.05)。见表 1。

表1(Table 1)

表 1 Ki-67表达与GIST临床病理特征的关系(例)

表 1 Ki-67表达与GIST临床病理特征的关系(例) 组别 n 肿瘤直径 (d/cm) 肿瘤部位 核分裂象(个/50 HPF) 危险度分级 胃 十二指肠 空、回肠 结直肠 ≤5 6~10 ＞10 极低危 低危 中危 高危 A组 289 3.8±2.5 231 16 42 0 253 30 6 83 113 53 40 B组 175 6.8±4.3 118 14 41 2 71 60 44 10 33 28 104

单因素分析结果显示, Ki-67指数≤5%和>5%组比较, GIST肿瘤大小、边界、轮廓、生长方式、密度、坏死或囊变、溃疡差异有显著性(t=－9.053, χ²=14.522~92.120, P＜0.01), 钙化差异无统计学意义(P>0.05)。肿瘤大小、边界、轮廓、坏死或囊变与Ki-67指数中度正相关(r=0.326~0.446, P < 0.05), 生长方式、密度、溃疡与Ki-67指数呈低度正相关(r=0.173~0.259, P < 0.05)。见表 2。

表2(Table 2)

表 2 Ki-67表达与平扫CT特征的关系(例)

表 2 Ki-67表达与平扫CT特征的关系(例) 组别 n 包块直径 (d/cm) 边界 轮廓 生长方式 密度 坏死或囊变 钙化 溃疡 清 不清 规则 不规则 腔内型 腔外型 混合型 均匀 不均匀 无 有 无 有 无 有 A组 289 3.6±2.4 228 61 239 50 114 76 99 122 167 157 132 225 64 252 37 B组 175 6.6±4.7 60 115 91 84 37 57 81 30 145 37 138 143 32 128 47

多因素Logistic回归分析显示, 相对于肿瘤直径≤4.65 cm组, 肿瘤直径＞4.65 cm的GIST病人Ki-67指数＞5%的风险度增加(OR=1.163, 95%CI=1.055~1.282, P < 0.05);相对于边界清楚者, 边界不清GIST病人Ki-67指数＞5%的风险度增加(OR=3.701, 95%CI=2.185~6.269, P < 0.001)。ROC曲线分析肿瘤最大直径的阈值, ROC曲线下面积(AUC)=0.741(P < 0.001), 切点为4.65 cm。见表 3、图 1。

表3(Table 3)

表 3 GIST病人Ki-67指数相关因素的Logistic回归分析

表 3 GIST病人Ki-67指数相关因素的Logistic回归分析 变量 B 标准误 Wald卡方值 P OR 95%CI CT肿瘤直径 0.153 0.050 9.484 0.002 1.163 1.055~1.282 边界   清 1   不清 1.309 0.269 23.688 ＜0.001 3.701 2.185~6.269

图 1 CT肿瘤直径与Ki-67指数关系的ROC曲线

CT显示的不同肿瘤大小、部位、边界、轮廓、生长方式、密度、坏死或囊变、溃疡等危险分级差异有显著性(F=128.37, χ²=25.798~158.577, P＜0.01), 而性别、钙化的危险分级差异无显著性(P>0.05)。肿瘤的大小、部位、边界、轮廓、生长方式、密度、坏死或囊变等与危险分层呈中高度正相关(r=0.336~0.809, P < 0.05), 而溃疡与危险分层呈低度正相关(r=0.216, P < 0.05)。见表 4。

表4(Table 4)

表 4 GIST的CT特征与危险分层的关系(例)

表 4 GIST的CT特征与危险分层的关系(例) 组别 n 性别 肿瘤直径 (d/cm) 肿瘤部位 边界 轮廓 生长方式 密度 坏死或囊变 钙化 溃疡 男 女 胃 十二指肠 空、回肠 结直肠 清 不清 规则 不规则 腔内型 腔外型 混合型 均匀 不均匀 无 有 无 有 无 有 极低危组 93 40 53 1.3±0.4 87 2 4 0 91 2 91 2 63 10 20 54 39 81 12 65 28 92 1 低危组 146 71 75 3.4±0.9 112 11 23 0 106 40 123 23 53 36 57 57 89 69 77 120 26 119 27 中危组 81 36 45 4.6±2.1 80 1 0 0 59 22 62 19 24 29 28 29 52 30 51 69 12 63 18 高危组 144 73 71 7.5±3.0 70 16 56 2 32 112 54 90 11 58 75 12 132 14 129 114 30 106 38

GIST是消化系统最常见的一种间叶源性肿瘤, 好发于胃(60%~70%)及小肠(20%~30%), 结直肠约占10%^[8]。本研究中, 胃、小肠是GIST常见的好发位置, 分别占75.2%、24.3%, 与上述文献报道结果相一致。

CT是GIST的重要影像学检查方法。国内外研究认为, 术前CT检查通过观察肿瘤的位置、大小、形态、边界、密度等情况, 可以明确肿瘤的危险度分级, 帮助确定治疗方案及手术方式^[9-10]。ZHOU等^[11]采用多变量Logistic回归分析研究发现, 肿瘤直径＞10 cm、混合生长是评价高危险度GIST的独立预测因子; 而谭森良等^[12]则认为, 肿瘤直径≥5 cm、边界不清表示GIST病人多为中、高度危险性。本文研究结果显示, 高度危险、中度危险、低度危险、极低度危险组平均肿瘤直径差异有显著性, GIST肿瘤直径与危险度分级呈正相关, 提示肿瘤直径越大, 其病理危险分级为较高危险的概率越高, 肿瘤恶性程度越高。仝莉等^[13]研究显示, 小肠及胃肠道外的间质瘤危险度更高。本研究显示, 危险度分级与肿瘤部位存在显著相关, 肠道间质瘤的危险分级较胃部间质瘤更高, 2例分别位于乙状结肠、直肠的GIST均为高危险分级。相关研究认为, 高危险分级间质瘤的CT征象多为不规则且呈分叶状、边界不清、腔外型生长; 肿瘤坏死是高危分级GIST的重要CT特征^[14-16]。本研究结果显示, GIST病人CT检查显示肿瘤直径大、边界不清、形态不规则、腔外型或混合型生长、密度不均匀、出现坏死或囊变, 提示恶性程度高, 且与危险分级呈正相关, 有上述CT征象的GIST病人的病理危险分级为较高危险分级的概率增加, 恶性的概率增加。有研究认为伴有溃疡的GIST为较高危险分级的可能性大^[14]。本研究结果显示, GIST病人CT显示的溃疡与危险分级有相关性, 但其相关性较弱, 伴有溃疡的GIST病人为较高危险分级的概率相对较低, 恶性的概率也相对较低。LI等^[7]研究151例GIST发现, 钙化与危险分级无关。本研究结果与其一致。

根据肿瘤部位(胃或非胃)、大小、核分裂象及有无破裂, 美国国立卫生研究院(NIH)改良分类方法将GIST分为极低危、低危、中危、高危4个等级, 其中核分裂象是评估复发风险最主要的因素^[17]。但是核分裂象只代表细胞处于有丝分裂的M期, 不能全面评估细胞增殖^[18]。Ki-67是一种仅存于增殖细胞核中的核蛋白, 表达于细胞增殖的G₁、S、G₂和M期, 只在G₀期不表达^[19], 与核分裂象相比, 是一个评价细胞增殖更全面的指标。目前大量研究表明, Ki-67在乳癌、胃癌、肺癌、肝细胞癌等多种恶性肿瘤预后评估中有一定的意义^[20-25]。有关GIST研究发现, Ki-67指数与GIST的危险分级、恶性程度、复发风险有关^{[7, 26-28]}。BELEV等^[29]研究显示, Ki-67指数＞6%的GIST复发风险高。ZHAO等^[30]的研究显示, Ki-67指数的临界值为5%时ROC曲线有较高的灵敏度、特异度, 并且Ki-67指数>5%提示GIST病人的复发风险高、无病生存率差。LIANG等^[31]研究显示, 当Ki-67指数 < 5%时GIST病人有更高的疾病生存率。本文的研究结果显示, Ki-67指数>5%与Ki-67指数≤5%在极低危、低危、中危、高危组表达差异有统计学意义, 且Ki-67指数与危险分层呈正相关, 与相关文献研究结果一致^{[7, 32]}, 表明高表达的Ki-67指数主要发生于中高危险分级GIST, 肿瘤的恶性程度较高, Ki-67可以作为预测GIST恶性潜能的有效指标。本文病理结果显示, Ki-67指数＞5%组肿瘤直径大于Ki-67指数≤5%组, 而且Ki-67指数与肿瘤直径、核分裂象呈正相关, 高表达Ki-67的GIST病人肿瘤直径更大、核分裂象更高, 与相关文献研究结果一致^[33-34]。提示Ki-67指数可以作为评价GIST危险度高低及评估肿瘤恶性程度的有效指标。王剑屏等^[30]研究认为, Ki-67表达与肿瘤部位有关, 胃肠道外肿瘤高表达Ki-67发生率高于胃肠道肿瘤, 且结直肠GIST中Ki-67指数常高于胃、小肠GIST^[8]。本研究结果显示, 肠道高表达Ki-67的发生率明显高于胃部, 直肠和乙状结肠GIST的恶性程度较小肠、胃GIST更高。因直肠和乙状结肠GIST的发生率较低, 其恶性程度的高低有待大样本研究进一步证实。

Ki-67指数与GIST的复发转移有关^[29-30], 但通过研究CT征象与Ki-67指数关系间接探讨GIST复发风险的文献较少。LI等^[7]对131例GIST病人的研究显示, CT显示的肿瘤大小、轮廓和边缘等与Ki-67指数呈正相关, 而且肿瘤直径＞5.75 cm和溃疡是区分Ki-67指数≤5%和＞5%组的有效指标。本文研究单因素分析结果显示, 肿瘤直径较大、边界不清、形态不规则、伴坏死或囊变的GIST病人Ki-67指数高表达的概率明显增加, 可能复发的风险更大; 多因素分析结果显示, 肿瘤直径＞4.65 cm、边界不清是区别Ki-67指数≤5%和Ki-67指数＞5%组的有效指标, 与LI等^[7]的研究结果不一致。需大样本研究进一步证实。

综上所述, CT的某些征象、Ki-67指数有助于判断GIST的恶性潜能及复发风险, 为该肿瘤治疗方案的选择、疗效评估提供了重要的影像学证据。