膀胱癌是世界第九大常见恶性肿瘤, 每年新发病例为33万以上, 死亡3万例以上, 其中大约30%为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)^[1-2]。对于非转移性MIBC及高危非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC), 根治性膀胱切除术(RC)加盆腔淋巴结清扫术是其首选的治疗方案^[3-4]。淋巴血管侵犯(LVI)指经苏木精-伊红(HE)染色在血管腔或者淋巴管腔内发现肿瘤细胞, 在多种肿瘤的手术标本中LVI可广泛存在, 提示预后不良^[5-9]。LVI在多种肿瘤, 如子宫内膜癌、乳癌、肾癌、前列腺癌中的预后价值已被证实, 但LVI对膀胱癌病人预后的影响仍存在争议^[10-14]。本研究回顾性分析2011年1—12月于我院泌尿外科行RC的非转移性膀胱癌病人的临床病理资料, 探讨LVI对膀胱癌预后的影响。

1 对象与方法 1.1 研究对象

选取2011年1—12月于我院泌尿外科行RC的非转移性膀胱癌病人为研究对象。纳入标准:①行RC且有详细的病理报告; ②术后病理诊断为膀胱尿路上皮癌。排除标准:①术前影像学或者术后病理检查证实已发生淋巴结转移和(或)远处转移的病人; ②合并其他肿瘤的病人。

1.2 研究方法

LVI定义为HE染色发现血管腔或者淋巴管腔内出现肿瘤细胞, 所有病理标本均由两位病理医师独立评估, 如存在争议由第3位资深专家协助评估。膀胱癌组织学分级采用世界卫生组织2016年膀胱尿路上皮癌恶性程度分级标准, 膀胱癌肿瘤分期采用国际抗癌联盟2009年TNM分期标准。对所有病人出院后采用电话随访或者门诊随访的方式进行定期随访, 随访截止日期为2016年12月。

1.3 统计学方法

采用STATA 12.0统计软件进行数据处理, 计数资料比较采用卡方检验, 采用Kaplan-Meier法评估病人的总生存期(OS)并绘制生存曲线, 采用log-rank检验比较两组OS的差异。采用基于偏最大似然估计的前进法(Forward LR法)筛选自变量, 用Cox比例风险回归模型评估相关危险因素并估计相对风险比(HR)。以P < 0.05为差异有显著性。

2 结果 2.1 LVI与临床病理特征的关系

本组共纳入79例病人, 其中男66例, 女13例; 年龄为35~86岁, 中位年龄为66岁。病理分期T₁期为39例(49%), T₂期24例(30%), T₃期10例(13%), T₄期6例(8%)。其中合并原位癌(TIS)者2例(3%)。组织学分级低级别5例(6%), 高级别74例(94%)。LVI阳性19例(24%), LVI阴性60例(76%)。LVI阳性病人和阴性者年龄、性别、体质量指数(BMI)、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、肿瘤组织学分级、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分、T分期、是否合并TIS等指标比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。

2.2 LVI与膀胱癌病人预后的关系

本组79例病人随访11.4~63.9个月, 中位随访时间56.9个月, 随访率为87.3%。23例病人死亡, 包括10例LVI阳性病人及13例LVI阴性病人。LVI阳性病人的平均生存时间为43.2个月, LVI阴性病人的平均生存时间为55.6个月, 差异有统计学意义(χ²=8.805, P < 0.05)。见图 1。

Cox比例风险回归模型多因素分析结果显示, 年龄(HR=1.025, P < 0.05)、T分期(HR=0.349~11.901, P < 0.05)以及LVI(HR=2.679, P＜0.05)是影响OS的独立危险因素, 病人年龄大、T分期高、合并LVI, 则病人预后差; 而性别、吸烟、组织学分级、ECOG评分、辅助放化疗等不是影响OS的独立危险因素(P>0.05)。见表 2。

3 讨论

膀胱癌是最常见的泌尿系肿瘤。尽管近年来膀胱癌的诊断和治疗取得了显著进展, 但目前膀胱癌病人的预后仍不尽人意。研究表明, 与膀胱癌RC术后病人预后相关的因素主要包括肿瘤分期、分级及淋巴结状态^[15-17]。但RC术后病人LVI对预后的意义仍有争议。多项研究表明, MIBC病人RC标本中存在LVI可作为独立的危险因素, 与疾病的复发、进展以及OS、RFS密切相关。一项前瞻性研究结果显示, LVI阳性增加了淋巴结阴性膀胱癌病人复发和死亡的风险^[18]。BERMAN等^[19]研究结果显示, LVI是膀胱癌病人OS和CSS的独立预测因素。一些研究提出了相反的观点, 喻希等^[14]研究认为LVI不是膀胱癌复发的独立预测因子^[14]。一项纳入了21项研究的Meta分析结果显示, LVI与不良生存结果显著相关, 但在亚洲人群中LVI和无复发生存期无关^[20]。这些相反的结果可能是由不同研究组间的遗传及环境的差异引起, LVI的预后价值与地域及人种密切相关, 需要更多同质的研究来证实。

本文回顾性分析了我院79例行RC的非转移性膀胱癌病人的临床资料, 结果显示, LVI阳性率为24.1%。而不同研究LVI阳性率不同, 为15.8%~84.5%^[20]。这些研究结果的差异可能是由纳入的人群差异造成的。此外, LVI的确诊需要病理学专家足够的经验和技术。周围组织的回缩伪影增加了诊断的困难, 有专家建议仅报告明确的LVI存在, 必要时使用免疫组化的方法协助诊断^[21]。但有一些专家认为免疫组化在LVI的诊断中价值仍存在争议, 不建议常规使用^[22-24]。建立严格的组织病理学标准, 使得LVI的诊断具有可重复性是非常重要的^[13.25-26]。本研究将LVI定义为HE染色发现血管腔或者淋巴管腔内出现肿瘤细胞, 所有病理标本均由两位病理医师独立评估, 如存在争议由第3位资深专家协助评估随访, 从而保证了诊断的准确性。

本研究结果显示, LVI阳性病人和LVI阴性病人年龄、性别、BMI、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、肿瘤组织学分级、ECOG评分、T分期、是否合并TIS等差异无统计学意义。以往研究结果表明, LVI与病理学T分期、肿瘤分级等不良病理参数有相关性^{[20, 27-29]}。本文结果与其他研究结果不同可能是由于样本量小导致。本研究结果表明, LVI阳性病人的中位生存时间明显低于LVI阴性病人; 多因素分析结果显示, 年龄、T分期、LVI是影响OS的独立危险因素, 表明在亚洲人群中LVI仍然具有评估预后的价值。

本文存在一定的局限性:①本研究为单中心回顾性研究, 存在一定的偏倚, 难以证实因果关系; ②本研究LVI的判断基于HE染色, 存在一定的假阳性及假阴性^{[19, 25-27]}; ③样本量较少, 对部分病人随访时间较短。因此, 需要大规模、多中心、前瞻性的高质量研究, 对LVI的预后价值进行进一步评价。

综上所述, LVI阳性病人的中位生存时间显著低于LV阴性者, LVI是影响行RC的非转移性膀胱癌病人术后OS的独立危险因素。对于该类病人应密切随访, 尽早实施必要的辅助治疗方案, 延长病人的生存期。