2019, Vol. 55
2. 青岛市黄岛区中医院;
3. 青岛大学附属医院血液科
急性白血病(AL)伴混合系列白血病(MLL)基因重排是常见的重现性细胞遗传学异常。常规细胞遗传学分析(CCA)检出11q23异常占全部AL病人的5%~10%。MLL基因异常的形式较多，包括易位、扩增、部分串连重复(PTD)和PHD结构域缺失等[1-3]。伴11q23/MLL基因异常的AL病人临床上往往表现有外周血白细胞计数增高、髓外浸润发生率增高、对细胞毒药物敏感性低、治疗后早期复发率高、生存期短、预后不良。病人通常诊断为B-祖细胞急性淋巴细胞白血病(pro-B ALL)、急性单核细胞白血病(AMoL)或双表型急性白血病(BAL)。急性淋巴细胞白血病(ALL)和BAL高表达CD34，急性髓系白血病(AML)高表达CD117、CD56和CD64并常有明显骨髓病态造血[4-7]。荧光原位杂交(FISH)结合分子生物学和细胞遗传学技术，可有效揭示染色体易位和基因扩增[8]。本文使用位点特异性识别(LSI) 11q23/MLL双色分离DNA探针，对112例AL病人行FISH检测，分析11q23/MLL易位和基因扩增病人的临床特点，为AL临床诊治提供参考。现将结果报告如下。
1 资料和方法 1.1 病例选择AL病人112例为已行CCA检查的初治病人，男73例，女39例；年龄12~78岁，中位年龄36岁。形态学+免疫学诊断：AML 67例，其中M1 4例，M219例，M4a5例，M4b7例，M4C3例，M5a9例，M5b17例，M63例；ALL 22例，其中pro-B ALL 4例，普通型B细胞ALL(com-B ALL)12例(其中ph+3例)，前B细胞ALL(pre-B ALL)3例，T淋巴细胞ALL(T-ALL)3例；BAL 14例，其中My+B标志10例，My+T标志4例；慢性粒细胞白血病急变期(CML-BC)9例，其中转变为ALL者4例，转变为AML者5例。
1.2 骨髓细胞分裂间期FISH(interphase-FISH)筛选MLL基因异常信号冷冻保存的CCA检查标本气干法滴片，系列乙醇梯度脱水，气干过夜。选择细胞分散良好的区域作杂交部位，73.5 ℃变性3 min，系列乙醇梯度脱水，温箱烘干。使用LSI 11q23/MLL双色分离信号DNA探针(美国Vysis公司)行FISH检测MLL基因异常信号，按说明书操作。橡皮泥密封，37 ℃湿盒中恒温杂交过夜，DAPⅡ/antifade复染。Olympus荧光显微镜观察间期细胞荧光信号，计数1 000个间期细胞。正常为黄色重叠信号，红色与绿色信号分离为易位，黄色信号数量增加为扩增。
1.3 骨髓细胞分裂中期FISH(metaphase-FISH)确定MLL基因异常冷冻保存的CCA检查标本使用R显带技术按标椎方法制作染色体玻片，选择分散较好、带型清晰的分裂象，记录坐标并摄像。然后，二甲苯脱油，甲醇脱色，新鲜固定液浸泡10 min，系列乙醇梯度脱水，气干过夜。75~78 ℃变性5 min，其他条件同常规FISH。根据先前记录的坐标，在Olympus荧光显微镜下找到相应的分裂象并摄像。对照相应分裂象确定异常信号的位点。
1.4 临床特点分析查阅病人病历资料，记录初诊时的病史、体格检查、影像学检查、血常规、骨髓细胞学、白血病免疫分型和CCA结果以及治疗反应，总结后续治疗的疗效和临床经过。
2 结果 2.1 interphase-FISH筛选11q23/MLL异常信号本文112例AL病人9例(8.04%)存在累及11q23/MLL的易位，8例(7.14%)存在MLL基因的扩增，MLL基因拷贝数3~17个。
2.2 metaphase-FISH确定11q23/MLL异常本文3例t(4;11)(q21;q23)易位者2例诊断为BAL，1例诊断为ALL；其余3例t(6;11)(q27;q23)、1例ins(9;11)(p23;q23)和1例t(10;11)(q11;q23)易位者诊断为AML，1例因标本量少未行metaphase-FISH，也诊断为AML。8例MLL基因扩增者同源染色区(hsr)1例，双微染色体(dmin)1例，片段跳跃性易位(SJT)1例，三倍体4例，四倍体1例。见表 1。
| 表 1 MLL基因易位和扩增病人的形态学和免疫学分型诊断 |
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本文9例MLL易位者根据分化抗原表达，1例诊断为pro-B ALL，2例诊断为BAL，6例诊断为AML。所有ALL病人均表达CD34、CD19以及HLA-DR。诊断为com-B ALL的病人还同时表达CD10，应诊断为pro-B ALL伴CD10表达。12例诊断AML的病人均表达CD34、CD117和HLA-DR，6例表达CD56，8例表达CD64，5例表达CD11b，4例表达CD14。11q23q/MLL易位和基因扩增有极为相似的免疫学表型，均分化阻滞在造血的早期阶段。见表 2。
| 表 2 11q23/MLL基因异常的免疫表型(例) |
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本文3例MLL易位的ALL病人，1例WBC为187.32×109/L，外周血幼稚细胞98%，骨髓增生极度活跃，骨髓原幼淋巴细胞比例98%。2例BAL病人WBC分别为18.06×109/L和133.24×109/L，外周血幼稚细胞分别为42%和64%，骨髓增生明显活跃，骨髓原幼淋巴细胞比例分别为49%和94%。其中WBC较低者化疗前连续复查血常规呈快速增加趋势。以上3例病人骨髓均无明显髓系病态造血。
本文2例MLL基因扩增的ALL病人外周血WBC相对较低，幼稚细胞也较少。诊断ALL的病人WBC 18.85×109/L，外周血幼稚细胞2%，骨髓增生活跃，原幼淋巴细胞比例47.5%，伴有明显髓系病态造血，MLL基因扩增形式为hsr。诊断为BAL的病人WBC 61.50×109/L，外周血幼稚细胞84%，骨髓增生极度活跃，原始粒细胞比例84%，MLL基因扩增形式为三倍体。此病人因MPO染色阳性，细胞形态学曾确认为原始粒细胞。病人因原始细胞极高，无法确认有无病态造血。
本文6例MLL易位的AML病人中，2例病人的WBC>100×109/L，2例WBC为(30~100)×109/L，1例在正常范围内，1例低于正常值，外周血幼稚细胞比例0~98%；骨髓增生极度活跃者3例，明显活跃者2例，明显减低者1例，6例病人均有不同程度的单核细胞分化倾向，原始和幼稚单核细胞比例16%~97%。4例伴有明显的髓系病态造血，表现为粒细胞颗粒过多或过少、核浆发育不平衡、Auer小体、成熟粒细胞分叶过少、多种形态的巨核细胞(包括淋巴样小巨核细胞)、外周血出现有核红细胞等。白细胞增高的病人乳酸脱氢酶(LDH)和羟丁酸脱氢酶(HBDH)增高。
本文6例AML扩增病人中，除1例WBC为87.85×109/L、1例为14.62×109/L外，其余4例WBC均＜5×109/L，WBC与MLL基因拷贝数无明显相关性。骨髓增生极度活跃者2例，明显活跃者3例，增生减低者1例，其中4例有明显髓系病态造血。WBC较低者病态造血更明显，WBC高者可能是因为骨髓原始细胞比例极高无法辨认病态造血。5例有明显的单核细胞分化倾向。1例AML病人骨髓原始粒细胞50.5%，红系细胞40.5%，形态学诊断为AML-M6，但免疫分型高表达CD64，说明也有单核细胞分化倾向。MLL基因扩增的病人较MLL易位的病人外周血白细胞计数低，但骨髓病态造血更为明显。
2.5 11q23/MLL异常病人的临床特点11q23/MLL异常病人的FAB分型和初诊时的主要表现见表 3。3例MLL易位的ALL病人平均年龄41.7岁(分别为25、36和64岁)，2例治疗过程中早期复发(CR1期分别为3个月和4个月)后死于疾病进展，1例在骨髓抑制期自动出院后失访。2例MLL基因扩增的ALL病人平均年龄36.5岁(分别为57和16岁)，1例经VDLP方案化疗获完全缓解(CR)，但8个月后在治疗过程中复发。BAL病人经1个VDCP和1个VDLP方案化疗未获CR，放弃治疗。
| 表 3 11q23/MLL基因异常病人的临床特点(例) |
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本文6例MLL易位的AML病人平均年龄为31.7岁(分别为30、47、26、28、19和40岁)，1例入院后很快发生弥散性血管内凝血(DIC)而死亡，2例在治疗过程中早期复发(CR1期分别为3个月和5个月)后死于疾病进展，1例诱导化疗骨髓抑制期死于败血症，1例诱导化疗骨髓抑制期自动出院，1例未在本院治疗。6例AML病人平均年龄为50.7岁(分别为57、44、38、39、54和72岁)，2例病人有骨髓增生异常综合征(MDS)病史。2例诱导化疗2疗程未获CR，1例诱导化疗中长期骨髓抑制期第64天因颅内出血死亡，1例治疗过程中早期复发(CR1期4个月)后死于疾病进展，2例未在本院治疗。MLL基因扩增的AML病人平均年龄较MLL易位的AML者大，疗效均极差，有很低的缓解率和很高的早期复发率。
3 讨论人类的MLL(也称为MLL1、ALL1、HTRX、HRX、TRX1、KMT2A)基因位于11q23，编码为3 969个氨基酸的大分子蛋白质，具有甲基转移酶活性，是表观遗传学修饰的重要因子。MLL蛋白在苏氨酸-门冬氨酸酶-1(taspase-1)作用下裂解为N-端的MLLN和C-端的MLLC两个片段，通过FYR及SET结构域形成自身二聚体。二聚化的MLL蛋白结合于已被始动转录因子作用的DNA序列，至少募集29种蛋白质，形成一个复杂的多蛋白复合体。MLL虽不始动转录，但维持已活化基因的持续转录状态[9-10]。现已发现MLL的靶基因有100多种，但最重要的是维持同源盒(HOX)基因及其共因子MEIS1的转录激活，在正常胚胎发育和成人造血细胞的自我更新中起重要作用[9-12]。
在AL中研究较多的是累及11q23/MLL的易位，造成不同染色体或不同区段的两个基因重排形成融合基因，转录翻译成一种新的融合蛋白。致病性MLL融合蛋白均包含N-端的AT吊钩、SNL1、SNL2和MT结构域，C-端连接伙伴基因。在所有累及MLL基因重排的AL病人，都造成MLL基因功能的异常活化，从而导致HOX及MEIS1的异常表达，促使造血细胞发生恶性转化[1-3, 13]。细胞学和动物实验研究结果均表明，在髓系前体细胞单独导入MLL融合基因足以促使细胞自我更新和自主增殖，抑制细胞定向分化和凋亡[14]，这种转化作用(转化为ALL或是AML)还受到发育环境的影响[15]。而11q23/MLL重排则主要见于AL病人，尤其是婴儿ALL、成人AML和治疗相关的AL(t-AL)，也可见于MDS[1-3]。
已发现11q23/MLL重排的位点多达80余个，几乎累及了各条染色体，CCA只能检出少数形态变化明显的易位。除易位外，MLL基因异常还有基因扩增、PTD和PHD结构域缺失[1-3]。CCA不能检出这3种基因异常，因此需要多种方法加以确定。随着表观遗传学和靶向药物的研究进展，确定各种形式的MLL基因异常具有更重要和更现实的意义[16-18]。应用11q23/MLL双色分离DNA探针进行FISH检测，可同时检出累及11q23/MLL的各种易位而不需预先明确伙伴基因，易于在分裂间期细胞确定易位的存在，在中期分裂象明确伙伴基因的位点，同时还有效揭示MLL基因的扩增。文献报道AML伴t(8;21)(q22;q22)/AML1-ETO、t(15;17)(q22;q11~12)/PML-RARa、inv(16)(p13;q22)/CBFβ-MYH11的病人未见11q23/MLL基因重排[19]。本研究使用LSI 11q23/MLL双色分离DNA探针对112例成人AL病人进行FISH检测，结果显示9例存在累及11q23/MLL的易位(检出率8.04%)，8例存在MLL基因的扩增(检出率7.14%)。一方面说明FISH检测MLL基因易位具有高效性和针对性，另一方面说明MLL基因扩增在成人AL中发生率高。如果加上PTD和PHD结构域缺失，则MLL基因异常在AL中发生率可能会很高，尤其pro-BALL和AML M1、M2、M4、M5、M6病人更应注意MLL基因异常。同时，有些累及11q/23的细胞遗传学异常不一定是MLL基因异常[19-21]。理想的方法是在一张玻片上能同时检测以上4种异常，但目前尚无此项技术。
本文重点讨论11q23/MLL易位和MLL基因扩增的临床和实验室特点。相关研究显示，伴MLL基因扩增的AML病人占全部AML病人的1%~2%，发病年龄较大、外周血WBC较低、骨髓病态造血更明显、常为复杂核型(通常有5q－、7q－、17p－等)，但均有单核细胞分化倾向、治疗反应差、预后不良等特征[22-31]。目前，ALL病人伴MLL基因扩增的报道极少。
本文对11q23/MLL易位和MLL基因扩增病人的分化抗原标志检测显示，二者具有几乎完全相同的免疫表型。本文11q23/MLL易位和MLL基因扩增的ALL和BAL病人均表达pro-B细胞标志CD34、CD19、HLA-DR，均可以看作是pro-B ALL伴有其他系列表面标志的异常表达。11q23/MLL易位和MLL基因扩增的AML病人均表达干/祖细胞表面标志CD34、CD117、HLA-DR，表明白血病细胞分化阻滞在造血干/祖细胞的早期阶段。髓系标志除CD13、CD33外，CD56、CD64、CD11b和CD14呈现高表达率，说明单核细胞分化倾向，与文献报道相符[19-31]。细胞转化和动物实验的研究表明，转导MLL融合基因后髓系细胞“返祖”停留在粒-单核祖细胞阶段，并且不需要其他异常基因的参与[14]，转化细胞检测到高水平的HOXA9和MEIS1的表达[12-13]。也有研究结果表明，转化细胞主要是自我更新能力增加和凋亡减少而不影响其分化，其结果是粒-单核祖细胞数量增多和逐步出现的正常造血被抑制。伴MLL基因异常的AML病人诊断为M1、M2、M4、M5和M6，极少数诊断为M7，但免疫分型均有单核细胞分化倾向[25-27]，也说明MLL基因主要影响粒-单核祖细胞。
本文11q23/MLL易位和MLL基因扩增的成人ALL病人因检出例数较少、年龄分布范围较大，很难进行对照。MLL基因扩增的成人AML病人较11q23/MLL易位的成人AML病人发病年龄大，白细胞计数低，与相关文献报道相符[28-30]。但文献报道MLL基因扩增标本主要是有特殊染色体异常如hsr、dmin、SJT、环形染色体和标记染色体者，本文研究事先不关心染色体核型。也就是说本文研究更有随机性。骨髓病态造血是11q23/MLL基因异常的AML病人最明显的特征。无论是11q23/MLL易位还是MLL基因扩增的病人，白细胞计数较低、骨髓中白血病细胞较少者病态造血更明显，可能是因为白血病细胞较多者分化细胞的数量较少，对病态造血的描述较为困难。MLL基因扩增者较11q23/MLL易位者形态学异常更明显。有研究报道MLL基因扩增者细胞遗传学多存在复杂核型(常伴有5q－、7q－、17p－等)[31]，本文研究并没有发现该特点。单独的MLL基因扩增可能足以致细胞转化，而且在MDS中也常可检测到MLL基因扩增，说明伴MLL基因扩增的AML与MDS有更密切的关联性，也容易解释其他的临床特点。伴MLL基因扩增的ALL也可能与MDS有密切关联性。
综上所述，MLL基因扩增和11q23/MLL易位的成人AL病人具有几乎完全相同的免疫学表型，极差的治疗反应和不良预后。但MLL基因扩增较11q23/MLL重排的成人AL病人也有其特点：病人发病年龄较大，外周血白细胞计数较低，骨髓增生程度较低，病态造血更明显，与MDS的关系可能更密切。成人AL病人MLL基因扩增的发生率较高。
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