精神分裂症是一种慢性衰退性疾病，累及约1%人口，通常需要终身服用抗精神病药物治疗^[1]。认知障碍在精神分裂症病人精神症状出现之前已经存在，并伴随着整个病程。精神分裂症的认知障碍主要表现在加工速度、注意和警觉、工作记忆、词语学习和词语记忆、视觉学习和记忆、理解和解决问题、抽象思维和信息整合等方面，这些损害主要与大脑额叶功能的缺陷以及颞叶海马功能的异常等有关^[2]。有研究表明，阴性症状与认知功能障碍密切相关，并推测两者可能提示有潜在的脑损害^[10]。有研究观察了非典型抗精神病药物和胆碱酯酶抑制剂联用对认知功能的改善是否有增效作用^[3]，但到目前为止，胆碱酯酶抑制剂治疗精神症状的效果并不确定。本研究以精神分裂症病人为研究对象，在利培酮作为抗精神病药物基础上辅以多奈哌齐治疗，进一步探讨二者联合治疗对精神分裂症病人精神症状和认知功能的疗效。

研究对象来源于2016年6—7月上海市民政第三精神卫生中心的门诊或住院病人。入组标准：①符合国际精神与行为障碍分类第10版(ICD-10)精神分裂症诊断标准；②年龄为40~65岁，性别不限，右利手；③小学以上文化程度；④精神分裂症总病程≥2年；⑤治疗前需停止服用任何抗精神病药物，药物清洗期2周；⑥在研究期间能够按时服用研究药物，或者有人督促服药。排除标准：①有脑器质性疾病或严重的头部外伤史；②精神发育迟滞；③有其他影响认知功能的疾病；④有较严重的躯体疾病，如糖尿病、肝肾功能不全、心血管意外等；⑤风险评估存在暴力或者自伤行为，或明显具有暴力或自伤倾向；⑥孕妇或哺乳期妇女。共入选精神分裂症病人120例，将其随机分为干预组和对照组。本研究获上海市民政第三精神卫生中心伦理委员会批准。受试者及其法定监护人或直系亲属对研究知情，均理解试验目的和过程，并签署知情同意书。

使用研究者自编的一般情况问卷采集病人姓名、性别、年龄、民族、受教育年限、体质量、病程、家族史等一般人口学资料及疾病相关资料。

用于评定精神病性症状的严重程度。由阳性量表 7项、阴性量表 7项、一般精神病理量表 16项、附加症状3项，共33项组成。该量表主要适用于成年人，由经过训练的精神科医师为病人做精神检查，综合临床检查和知情人提供有关信息(通常为评定前1周内的信息)进行评定，整个评定约需时20 min。该量表经临床测试有良好的信度和效度。采用7级评分法评分，分值越高，症状越严重，最低分30分^[4]。

MMSE共包括19项，总分30分，每项回答或操作正确计1分。按受教育程度修订的分界值为：未受教育(文盲组)17分，受教育年限≤6年(小学组)20分，受教育年限＞6年(初中及以上组)24分；各组评分低于该组分界值者提示认知功能受损^[5]。

WMS是由湖南医科大学龚耀先编制的成套记忆测验(1989年版)，包括个人经历、时间、空间的定向、数字顺序关系、逻辑理解记忆、顺背和倒背数字、视觉再生以及联想学习等7个子测验。根据不同的年龄将测验所得粗分换算成记忆商数(MQ)^[6]。

由湖南医科大学龚耀先编制(1992年版)，包括言语IQ和操作IQ。言语IQ包括知识、领悟、算术、相似、数字广度、词汇；操作IQ包括数字符号、填图、木块图、图片排列、图形拼凑^[7]。

干预组服用利培酮片(规格1 mg，江苏恩华制药，根据病情用量为2~4 mg/d)+多奈哌齐片(规格5 mg, 山东罗欣药业，用药方案为10 mg/d、分2次口服)，对照组只服用利培酮片，共服用24周。分别于治疗前和治疗12、24周末进行相关量表评估。PANSS量表及认知测验均由两名专门受过培训的主治医师独立完成，一致性检验Kappa值为0.86。均在宽敞安静的环境下完成测验，认知测验分别在同一天的上下午完成以避免疲劳效应。

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。一般人口学资料中的计量资料数据以x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料比较采用卡方检验。两组PANSS量表和认知功能测量结果比较采用重复测量方差分析、多元方差分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

本文纳入的120例精神分裂症病人中，111例完成随访，其中干预组55例、对照组56例。两组病人性别、年龄、受教育年限、体质量、病程、家族史、吸烟史等比较差异均无显著性(P＞0.05)。见表 1。干预组病人利培酮平均日用量为(3.96±1.66)mg，对照组为(3.70±1.48)mg，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1(Table 1)

表 1 两组一般资料的比较(x±s)

表 1 两组一般资料的比较(x±s) 组别 n 性别(例) 年龄(岁) 受教育年限(年) 体质量(m/kg) 病程(年) 有家族史(例) 吸烟(例) 男 女 从不 偶尔 经常 对照组 56 26 30 50.15±5.32 10.13±2.18 57.62±6.60 19.36±3.60 9 31 5 20 干预组 55 21 34 49.75±5.59 10.34±2.51 58.00±7.41 19.41±3.16 10 26 10 19

以性别、年龄、受教育年限、病程作为协变量进行多元方差分析，治疗前两组PANSS总分、PANSS阳性分、PANSS阴性分、一般病理、MMSE、言语IQ、操作IQ、总IQ、MQ评分等差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗12周末干预组操作IQ、MQ评分显著高于对照组(F=7.877、10.923，P < 0.01)；治疗24周末干预组的PANSS总分、PANSS阳性分、PANSS阴性分显著低于对照组(F=4.375~6.115，P < 0.05)，操作IQ、MQ评分显著高于对照组(F=12.589、19.075，P < 0.01)。

两因素重复测量方差分析显示，两组PANSS阴性分在不同时间点的数据差异有统计学意义(F=6.616，P < 0.01)，两组PANSS总分、PANSS阳性分、PANSS阴性分、操作IQ、总IQ、MQ评分的分组主效应差异具有统计学意义(F=4.027~21.065，P < 0.05、0.01)，两组各指标均不存在时间和分组的交互作用(P>0.05)。见表 2。

表2(Table 2)

表 2 两组病人不同时间点精神症状和认知水平的比较(x±s)

表 2 两组病人不同时间点精神症状和认知水平的比较(x±s) 组别 时间 PANSS总分 PANSS阳性分 PANSS阴性分 一般病理 MMSE 言语IQ 操作IQ 总IQ MQ 对照组 治疗前 52.18±3.09 8.84±1.07 14.15±2.22 29.05±2.04 23.79±1.27 91.58±7.80 90.38±6.63 90.13±5.66 72.87±8.20 (n=56) 治疗12周 52.82±5.93 8.65±1.04 13.89±3.83 30.27±6.59 23.62±1.21 93.40±9.67 91.89±7.12 91.53±6.07 73.00±11.57 治疗24周 53.09±3.18 9.02±1.41 13.71±2.02 30.36±0.56 23.58±1.27 92.45±9.84 91.10±8.32 92.16±8.57 72.44±10.43 干预组 治疗前 52.43±3.33 8.61±0.81 14.18±0.58 29.63±3.33 23.71±0.76 92.82±7.76 92.55±7.76 92.13±7.62 75.82±10.99 (n=55) 治疗12周 51.61±3.96 8.55±0.80 13.14±0.77 29.91±2.95 23.82±0.88 93.36±9.47 94.82±3.19 93.94±6.86 78.48±8.46 治疗24周 51.25±5.44 8.54±0.99 13.02±0.56 29.70±4.08 23.52±0.93 92.93±9.17 95.52±4.20 93.05±6.44 79.09±10.55

对照组病人出现便秘1例，失眠1例，窦性心动过速1例；干预组出现胃肠不适1例，便秘2例，窦性心动过速1例。两组病人均未出现明显实验室检查指标异常。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

阴性症状为精神分裂症病人的主要症状之一，是导致该病病人长期功能性损害的主要因素^[8]。SINGH等^[9]对多项临床试验进行回顾性分析后指出，胆碱酯酶抑制剂联合抗精神病药物能有效改善精神分裂症病人PANSS量表的阴性症状评分和一般病理评分。本研究结果显示，干预组治疗24周末PANSS总分、阳性分、阴性分与对照组比较明显降低，分组主效应差异有显著性，说明多奈哌齐辅助治疗精神分裂症的精神症状尤其是对于临床上治疗较为棘手的阴性症状有一定作用。多奈哌齐作为胆碱酯酶抑制剂，能够高度选择性抑制中枢神经系统胆碱酯酶，抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的降解，提高脑内乙酰胆碱水平，增强中枢胆碱能递质系统功能，从而改善病人的阴性症状。大量的临床研究表明，精神分裂症病人的阴性症状可能为皮质尤其是前额叶皮质多巴胺功能相对低下所致^[10]，例如病人脑细胞丧失退化(额叶萎缩)、额叶血流量降低等。服用多奈哌齐后病人脑血流量增加，并且脑血流量增加最明显的是额叶，故多奈哌齐可改善阴性症状。

有研究表明，在疾病的慢性阶段，联合应用精神科药物和胆碱酯酶抑制剂在改善阴性症状同时也可一定程度改善精神分裂症病人的认知功能^[11]。在一篇Meta分析中RIBEIZ等^[12]提出，辅助使用胆碱酯酶抑制剂(包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等)能改善精神分裂症的部分认知缺陷(记忆力和执行功能的启动速度及注意力)，与本研究结果部分相似。本研究干预组治疗12及24周末时的MQ和操作IQ较对照组明显好转，分组主效应差异有显著性，表明多奈哌齐能在短期内一定程度上改善精神分裂症的记忆力和操作能力。考虑原因为：多奈哌齐作为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，可抑制人脑中乙酰胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的分解，显著提高大脑中的乙酰胆碱含量，扭转由多巴胺水平持续升高而导致的递质失衡^[13]，从而改善精神分裂症病人的认知功能(图 1)。

图 1 胆碱酯酶抑制剂与认知功能关系

本研究的不足之处为病例较少，部分观察指标如MMSE评分、言语IQ和总IQ没有明显改善，考虑与药物作用时间较短且未联合康复训练有关，而认知功能的改善需要更长时间的观察，故本文所得结论比较局限。提示将来的研究可以采取药物与认知干预(如心理治疗或康复技能训练等)联合的方式^[14]，并扩大样本量，以获得更为全面的结论。

总之，本研究表明，盐酸多奈哌齐辅助利培酮治疗精神分裂症能一定程度改善病人的精神症状尤其是阴性症状，能更有效地改善认知功能。因此，多奈哌齐可作为改善精神分裂症病人认知功能的增效剂，对于长期住院的精神分裂症病人建议推广使用。