高尿酸血症(HUA)不但会引起痛风，还会导致痛风石、急慢性关节炎、肾脏及输尿管结石等，此外HUA还与高血压、IgA肾病、糖尿病肾病、急慢性肾损伤及胰岛β细胞受损等疾病有关^[1-3]。目前，我国临床上常用的降尿酸治疗药物主要分为减少尿酸生成药物(代表药物为别嘌呤醇和非布司他)和加速尿酸排泄药物(代表药物为苯溴马隆)两类。虽然现在对上述3种药物的临床疗效观察已有较多的报道^[4-6]，但仍鲜有研究同时比较3种药物的疗效优劣。本研究旨在观察此3种药物治疗HUA的效果及安全性，现将结果报告如下。

2014年6月—2016年6月，选取于我院诊治的男性HUA病人114例，按就诊顺序编号后采用随机数字法，将病人分为别嘌呤醇组(B组)、苯溴马隆组(C组)和非布司他组(D组)各38例；另选取同期来院体检的健康男性体检者38例作为对照组(A组)。4组受试对象的年龄以及3组HUA病人的临床病情资料比较差异均无显著意义(P>0.05)。见表 1。

表1(Table 1)

表 1 各组一般资料的比较(n=38)

表 1 各组一般资料的比较(n=38) 组别 年龄 (x±s，岁) 病程 (x±s，年) 有痛风史 (例) 伴糖尿病 (例) 伴高血压 (例) A组 46.9±9.3 － － － － B组 47.2±9.4 6.7±2.8 18 14 10 C组 45.8±9.9 6.5±3.1 14 18 13 D组 44.5±8.8 6.8±2.4 15 15 12

所有病人均符合《高尿酸血症诊断及评价指标》的标准^[7]，且满足以下纳入条件：血尿酸(SUA)水平＞500 μmol/L；非痛风急性发作期；无肾结石；近期未使用降尿酸药物；肝、肾功能正常^[8]。排除标准：近2周有痛风发作；继发性HUA；肝、肾功能异常，肌酐超过正常值上限；血白细胞计数＜4.0×10⁹/L，血小板计数＜100×10⁹/L，血红蛋白＜90 g/L，或有其他血液系统疾病；未控制高血压及糖尿病；消化道溃疡活动期、恶性肿瘤；既往有脑梗死、酗酒史；应用泼尼松治疗；应用影响尿酸代谢或排泄的药物且不能停用硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、噻嗪类利尿剂、阿司匹林或其他水杨酸盐等药物^[9]。

治疗期间所有病人均控制饮食及总热量，限制摄入高嘌呤食物，严禁烟酒，多饮水，且不使用氯沙坦及利尿剂等影响尿酸代谢的药物^[10]。HUA病人治疗参考中华医学会内分泌学分会关于HUA和痛风治疗的中国专家共识^[11]，具体方法：非布司他组给予非布司他(杭州朱养心药业有限公司)80 mg口服，每天1次；苯溴马隆组给予苯溴马隆(Excella GmbH公司)50 mg口服，每天1次；别嘌呤醇组给予别嘌呤醇片(广东彼得药业公司产品)口服，每次0.1 g，每天3次；3组病人均连续服用2个月。服药过程中，病人可能会出现肠胃不适、恶心、头痛、腹胀等不良反应，需结合不良反应程度及表现，选择是否停止用药^[12]。

本文4组研究对象均于入院时采集清晨空腹静脉血，采用全自动生化仪测定血肌酐(Scr)、SUA、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)等指标。同时留血室温静置30 min，以3 000 r/min离心5 min，取上清液冻存于－80 ℃冰箱待测IL-6和TGF-βl。IL-6和TGF-βl检测采用ELISA法，IL-6检测试剂盒购于卉研生物有限公司，TGF-β1检测试剂盒购于上海高创化学科技有限公司。所有测定过程均按照仪器及试剂盒使用说明书进行操作，结果经过质控。3组病人均于治疗2个月后再次检测上述指标。根据SUA水平变化评定3组病人的疗效^[13]。治疗有效例数=显效例数+有效例数。分析HUA病人及对照组SUA水平与IL-6、TGF-βl水平的相关性。观察并记录3组病人治疗后半年内不良反应的发生情况。

采用SPSS 19.0软件进行统计学处理。计量资料以x±s表示，组内治疗前后比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析和SNK-q检验；计数资料的比较采用χ²检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

治疗前4组Scr、TG、TC、AST和ALT水平比较差异均无统计学意义，3组病人治疗前后上述指标也未见明显变化(P>0.05)。治疗前3组病人SUA、hs-CRP、IL-6和TGF-β1水平均显著高于对照组(F=37.28~253.54，P < 0.01)。3组病人治疗后SUA、hs-CRP、IL-6和TGF-β1水平均较治疗前有显著改善(t=3.95~16.15，P < 0.05)，但非布司他组和苯溴马隆组改善幅度显著高于别嘌呤醇组(F=5.44~26.77，q=3.71~6.94，P < 0.05)。见表 2。

表2(Table 2)

表 2 各组治疗前后各项实验室检测指标比较(x±s)

表 2 各组治疗前后各项实验室检测指标比较(x±s) 组别 时间 Scr(c/ μmol·L－1) TG(c/ mmol·L－1) TC(c/ mmol·L－1) AST(z/ U·L－1) ALT(z/ U·L－1) SUA(c/ μmol·L－1) hs-CRP(ρ/ mg·L－1) IL-6(ρ/ng·L－1) TGF-β1(ρ/ μg·L－1) A组 72.7±8.9 2.69±1.33 4.73±1.50 29.6±8.2 26.6±6.9 241.5±61.8 2.41±0.62 1.60±0.69 22.9±5.3 B组 治疗前 74.7±9.0 2.64±1.59 4.92±1.41 31.5±7.4 25.5±7.0 587.9±67.8 3.68±0.69 3.10±0.76 33.1±4.7 治疗后 72.4±8.8 2.44±1.51 4.63±1.47 27.5±7.8 26.1±7.1 395.6±82.5* 2.99±0.63* 2.31±0.66* 28.8±4.8* C组 治疗前 75.0±8.8 2.64±1.61 4.86±1.45 30.9±7.5 27.4±7.0 573.2±66.7 3.80±0.70 3.08±0.75 32.9±5.0 治疗后 72.9±8.4 2.43±1.57 4.56±1.36 27.9±8.0 26.9±7.5 311.1±74.6* 2.60±0.65* 1.81±0.63* 24.1±5.0* D组 治疗前 74.3±8.6 2.66±1.67 4.89±1.39 30.2±7.9 26.7±7.4 582.4±66.7 3.71±0.65 3.05±0.78 32.5±4.5 治疗后 71.5±8.5 2.48±1.46 4.58±1.42 28.7±7.3 25.2±6.8 316.5±79.7* 2.58±0.69* 1.87±0.65* 24.3±5.1* 与同组治疗前比较，*t=3.95~16.15，P < 0.05。

非布司他组和苯溴马隆组治疗有效率显著高于别嘌呤醇组(χ²=4.34、7.28，P < 0.05)，而非布司他组与苯溴马隆组间比较差异无显著性(χ²=0.46，P>0.05)。见表 3。

表3(Table 3)

表 3 不同药物治疗病人疗效比较(n=38，例)

表 3 不同药物治疗病人疗效比较(n=38，例) 组别 显效 有效 无效 有效率(χ/%) 别嘌呤醇组 10 14 14 63.2 苯溴马隆组 20 14 4 89.5 非布司他组 16 16 6 84.2

对照组健康人群SUA水平与IL-6和TGF-β1水平无显著相关性(r=0.235、0.263，P>0.05)，但HUA病人SUA水平与IL-6和TGF-β1水平呈线性正相关关系(r=0.682、0.711，P < 0.05)。

治疗后半年内苯溴马隆组不良反应发生率为36.8%，显著高于非布司他组(15.8%)和别嘌呤醇组(13.2%)(χ²=4.34、7.28, P < 0.05)，而非布司他组与别嘌呤醇组间比较差异无显著性(χ²=0.11，P>0.05)。见表 4。

表4(Table 4)

表 4 不同药物治疗病人不良反应比较(n=38，例)

表 4 不同药物治疗病人不良反应比较(n=38，例) 组别 痛风发作 皮疹 胃肠道反应 肝肾功能异常 骨髓抑制 别嘌呤醇组 2 1 0 2 0 苯溴马隆组 3 0 6 5 0 非布司他组 5 0 1 0 0

HUA为嘌呤代谢异常导致的疾病，主要是因为尿酸代谢合成增加、排泄障碍所致。HUA与心血管病变、高血压、肥胖以及部分代谢性疾病如糖尿病、痛风等的关系密切，是上述疾病的危险因素，而降低SUA水平，预防尿酸盐沉积造成关节及肾损伤则是治疗HUA的根本目的^[14]。目前，临床上治疗HUA的药物主要分为减少尿酸生成药物(代表药物为别嘌呤醇和非布司他)和加速尿酸排泄药物(代表药物为苯溴马隆)两类^[15]。

别嘌呤醇是目前临床上较为认可的治疗HUA的一线用药^[16]。但由于其活性代谢物羟嘌呤醇，仅能抑制黄嘌呤氧化酶的还原形式，故有研究表明，300 mg/d的别嘌呤醇降尿酸作用尚不及80 mg/d的非布司他，且别嘌呤醇通过肾脏排泄，在肾损伤病人中可积聚，增加严重超敏综合征发生的风险，故别嘌呤醇对肾功能不全病人应用受限^[17]。同时由于别嘌呤醇所引起的超敏综合征及重症药疹具有基因易感性，而亚洲人种为HLA-B*5801基因的高危人群，这也较大地限制了该药的使用范围^[18-19]。而非布司他是非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，其与体内血浆蛋白结合率高达99.2%，在用药24 h内便可有效与二磷酸尿苷葡萄糖苷酸转移酶结合，形成稳定的药物复合物，阻碍钼喋呤与底物结合，抑制尿酸的生成，促进尿酸的代谢。与别嘌呤醇相比，非布司他为非嘌呤类似物，常规治疗剂量下不会抑制其他参与嘌呤和嘧啶合成与代谢的酶^[20]，即不干扰嘧啶和嘌呤代谢过程中其他酶促反应，且对别嘌呤醇过敏的病人不存在交叉反应^[21]。本研究结果显示，非布司他组病人治疗有效率为84.2%，显著高于别嘌呤醇组(63.2%)。

苯溴马隆是一种苯并呋喃衍生物，在肾脏近曲小管进行尿酸-阴离子有效且可逆的交换，从而阻断肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，降低血清尿酸水平^[22]。苯溴马隆应用初期可以碱化尿液，故病人在服用药物期间需要大量饮水(2 L/d)以促进尿酸排泄，对于患有肾结石的病人应慎用，对于肾功能不全需限制水摄入的病人亦不宜应用。相对于苯溴马隆来说，非布司他能够通过肝脏代谢为非活性物质，49%通过肾脏排泄，45%经过粪便排泄^[23]，属于双通道排泄，轻、中度肝肾损伤病人对其有效剂量有良好的耐受性而无需减量。本研究结果表明，虽然在降SUA的疗效上苯溴马隆并不低于非布司他，但由于代谢途径的差异，其治疗后的药物副作用发生率却显著高于非布司他。这也与以往部分研究的观点相近^[24-25]。

此外，有研究表明，HUA不仅可由于生成尿酸盐结晶导致肾脏及其他组织血运梗阻，同时还能通过RAS的激活促进肾脏纤维化，并且当尿酸盐结晶沉积在肾小球动脉或其他外周动脉内时，会发生肾小球前动脉病变、肾脏炎症以及使肾素-血管紧张素系统和环氧化酶活化而产生高血压；更主要的是高浓度的尿酸会析出尿酸盐结晶，在关节或肾脏中不断沉积，吞噬细胞、白细胞会对尿酸盐结晶进行吞噬，细胞溶酶体等细胞器会被不断破坏，进而释放出蛋白水解酶、激肽、组胺、趋化因子等，导致血管内皮的损伤，释放炎症因子，从而导致细胞因子水平的升高^[26]。因此，减轻机体炎性反应是HUA治疗中不可忽视的一个重要环节。IL-6是一种与炎症高度相关的细胞因子，它不仅是肝脏合成C反应蛋白的强诱导剂，其浓度升高也可以促进巨噬细胞释放TNF-α等，形成恶性循环^[27]。近来有研究表明，IL-6参与了HUA引起肾脏损伤，其与TGF-β1存在承上启下的关系，是HUA导致肾脏纤维化的机制之一^[28]。TGF-β1受体有位于脂筏和非脂筏膜域两种，改变膜域中TGF-β1受体的分布已经成为调节TGF-β1信号通路的机制之一。IL-6的浓度升高到10 μg/L，可稳定TGF-β1膜域受体的表达，使得依赖Smad信号通路增强，促进其促纤维化活性^[29]，这是尿酸导致纤维化新的机制之一，同时也说明了HUA、IL-6和TGF-β1之间的关系。本文研究结果表明，对于正常健康人群，由于体内并未出现HUA激活的炎症反应，其SUA水平与IL-6和TGF-β1水平并不存在相关关系；但对于HUA病人，其体内产生的尿酸盐晶体及晶体对机体炎症反应的激活，导致体内出现高水平的细胞因子，故会产生大量IL-6和TGF-β1，且上述两种细胞因子与SUA水平呈线性正相关，因此IL-6和TGF-β1水平可用于判断HUA的病情变化及评估疗效。

综上所述，非布司他治疗HUA病人能够有效降低SUA水平，减轻HUA引起的炎症反应，其疗效较别嘌呤醇更优且不良反应较苯溴马隆更少，值得临床推广。