高尿酸血症(HUA)是一种常见的代谢性疾病，近年来，我国HUA的患病率不断增高，女性患病率约为7.9%，沿海省份的患病率更高^[1-2]。HUA不仅能引起痛风性关节炎，也是很多疾病如心血管疾病、糖尿病等发病的危险因素^[3-5]。小于胎龄儿是导致新生儿死亡和发育障碍的重要原因之一，明确与该疾病发病相关的危险因素，可以为高危人群的筛查和早期预防提供线索。近年来基于日本、美国人群的研究发现，HUA与小于胎龄儿的发生有相关性，但这些研究的样本量较小，且结论是否适用于我国人群尚不明确^[6-7]。本文采用回顾性研究的方法，分析了近5年来在我院分娩的产妇病历资料，分析小于胎龄儿发生的相关危险因素，探讨HUA是否与小于胎龄儿发生相关，以期为我国人群小于胎龄儿的预防提供参考。

1 对象与方法 1.1 研究对象

选取2014年1月1日—2019年3月5日我院产科病房住院并分娩活婴的产妇，入选标准：①住院期间检测了母亲的血清生化指标，包括尿酸(UA)、空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)等；②生产时胎儿周龄在28~42周之间。排除标准：①死胎、新生儿死亡；②伴有恶性肿瘤、急性或慢性肾衰竭、严重的肝功能障碍者；③入选前2月内曾服用或正在服用糖皮质激素、阿司匹林、利尿剂、免疫抑制剂或其他影响UA排泄的药物者；④伴有其他严重伴发疾病的病人。

1.2 诊断标准

女性HUA的诊断参照《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》标准，血UA水平>420 μmol/L为HUA^[8]。小于胎龄儿的诊断参考《实用新生儿学》(第4版)，定义为新生儿生产时的体质量小于同周龄胎儿出生体质量分布的第10百分位数；新生儿出生体质量的分布曲线和各周龄体质量的第10百分位数参考2015版《中国不同胎龄新生儿出生曲线研制》^[9]。

1.3 数据采集和分析

通过我院临床科研大数据平台筛选符合进入和排除条件的研究对象，根据新生儿是否为小于胎龄儿，将所有研究对象分为小于胎龄儿组(SGA组)和非小于胎龄儿组(NSGA组)。采集产妇的一般信息，包括年龄、民族；病史相关信息，包括血压、妊娠期体质量增加、既往史、吸烟史、饮酒史、妊娠次数、活胎次数、流产次数、生育次数、药物治疗史；实验室检验结果，包括UA、TC、TG、FPG。采集新生儿的出生体质量及孕周。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0软件进行统计学分析，计数资料用百分比表示，数据间比较采用卡方检验；计量资料结果用x±s形式表示, 组间比较采用独立样本t检验(正态分布)或秩和检验(非正态分布)。对两组产妇和新生儿的相关资料进行单因素分析, 然后将组间差异有统计学意义的变量纳入Logistic回归分析。危险因素分析采用二元Logistic回归(前进法)。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 研究对象的基本特征

本研究共纳入符合标准的产妇8 046例，年龄16~54岁，平均(34.40±4.85)岁，汉族人占99.2%。产妇HUA的患病率为9.9%(800例)，妊娠期高血压(HDP)的患病率为21.8%(1 751例)，妊娠期糖尿病及糖尿病合并妊娠(GDM/PGDM)的合计患病率为21.1%(1 699例)。而新生儿早产的发生率为26.1%(2 098例)，符合小于胎龄儿诊断者占7.9%(639例)。

2.2 SGA组和NSGA组临床特征比较

SGA组639例，NSGA组7 407例。SGA组新生儿出生体质量、孕周、母亲妊娠期体质量增加值以及GDM/PGDM的合计患病率均显著低于NSGA组(Z=－33.02~－4.87，χ²=9.76，P＜0.01)，而其母亲的UA和TC水平均显著高于NSGA组(Z=－13.34~－3.63，P＜0.01)，且HDP、HUA、早产和羊水过少等的发生率亦显著高于NSGA组(χ²=33.88~341.48, P＜0.01)。见表 1。

2.3 小于胎龄儿发生的危险因素分析

Logistic回归分析中，以分娩次数为有序分类变量，妊娠期体质量增长值、TC水平为连续性变量，是否并发HUA、是否并发HDP、是否并发羊水过少、是否合并GDM/PGDM、是否早产、是否双胎或多胎妊娠为二分类变量，因变量设定为“是否分娩了小于胎龄儿新生儿”，是=1，否=0，其他二分类变量亦采用该赋值标准；有序分类变量和连续性变量以原始数值的形式纳入分析。结果显示，妊娠期体质量增长值较高、并发GDM或PGDM、分娩次数多均与小于胎龄儿的发病呈负相关(OR=0.540~0.955, P < 0.001)，在其他因素不变的情况下，孕妇体质量增长每增加1 kg，小于胎龄儿发生的风险就减少4.5%；并发GDM或PGDM的孕妇与不合并者相比，小于胎龄儿发生的风险减少56.0%；分娩次数每增加1次，小于胎龄儿发生的风险减少16.7%。并发HDP、并发羊水过少、并发HUA、早产则与小于胎龄儿发生呈正相关(OR=1.273~4.099，P < 0.05)，在其他因素不变的情况下，并发HDP的产妇与不合并者比较，分娩小于胎龄儿新生儿的可能性将增加3倍以上；并发羊水过少、HUA或早产者分娩小于胎龄儿的危险度分别是不并发者的2.82倍、1.97倍和1.27倍。各危险因素的相对危险度及可信区间见表 2。

3 讨论

与适于胎龄儿相比，小于胎龄儿在出生后初期的生长发育较慢^[10]，可能与新生儿窒息、低糖血症、血小板减少的发生及早期的神经系统发育不良等因素相关^[11-13]；而小于胎龄儿出生后的追赶生长现象又与成年后的代谢综合征发病相关^[14-15]。目前，对小于胎龄儿的机制研究主要集中在3个方面：母体因素、胎儿因素和胎盘脐带因素^[16]。①母体因素：如母体孕期营养不足，胎儿宫内生长发育所需的能量和营养成分供应缺少，将影响胎儿的体格发育和神经系统发育。一项关于孕期营养的研究发现，小于胎龄儿的发生风险与高能量密度但营养不均衡性饮食呈正相关，而与含蔬菜、水果、全谷类的营养丰富性饮食呈负相关^[17]。②胎儿因素：胎儿本身的疾病可能导致结构异常和发育异常。③胎盘脐带因素：胎盘脐带因素主要通过影响胎儿血供导致胎儿发育滞后。HDP诱发小于胎龄儿的主要机制是通过影响胎盘的血流动力学和损伤血管内皮产生^[18]; 有研究发现，妊娠期间脐带血流异常导致的胎儿低氧血症，或不伴血流动力学异常的慢性绒毛膜炎，都是小于胎龄儿发生的可能机制^[19-20]。双胎或多胎妊娠引起的小于胎龄儿也有部分原因是因为胎盘静脉供血不均而导致。

2012年AKAHORI等^[6]进行的病例对照研究结果显示，妊娠期血UA是分娩小于胎龄儿的独立危险因素，这个研究是基于40例小于胎龄儿的母亲及80例正常对照新生儿母亲进行的，虽然有临床意义，但是因为样本例数比较少，且排除了血压异常的人群，因此结论只能谨慎地适用于血压正常的孕妇。HAWKINS等^[7]对妊娠期高血压人群的研究发现，妊娠期高血压疾病并发HUA也与胎儿不良结局有关，尤其是小于胎龄儿和早产儿。国内暂无HUA与小于胎龄儿的临床研究，但是对小于胎龄儿发病的其他危险因素研究较多，发现的危险因素主要包括妊娠期高血压疾病、双胎或多胎妊娠、羊水过少、妊娠期体质量增加较少、孕前期消瘦等^[21-24]。本研究应用Logistic回归方法，分析了与分娩小于胎龄儿可能相关的多项危险因素，主要包括并发HDP、羊水过少、HUA和早产等，与上述研究的结果较为一致，并进一步验证了在我国人群中HUA也可能是小于胎龄儿发病的危险因素之一，其危险度仅次于HDP和羊水过少。

血UA在生理浓度下虽有抗炎作用，但超出正常值范围后可作为促炎因子导致血管内皮损伤^[25]。推测HUA与小于胎龄儿发生有关的原因可能是：由于母体血UA水平处于过饱和状态(>420 μmol/L)，在胎盘等血流速度较慢的组织血管丛处，可能有细小的UA盐晶体析出，从而诱发微小血管的炎症反应，影响胎儿与母体间的气体交换和营养物质交换。此外，HUA和高血压是相互促进、相互影响的^[26-27]，在小于胎龄儿的发生过程中二者可能起到协同作用。提示妊娠期妇女伴发HUA需要引起关注和重视，并在恰当的时机进行必要的干预。

此外，本研究结果还显示，妊娠期体质量增长值大、并发GDM/PGDM、分娩次数多的产妇分娩小于胎龄儿的可能性比较低。但是也应该注意到，过多的妊娠期体质量增加会使妊娠期糖尿病发生的风险增加，使巨大儿和大于胎龄儿的出生概率增加^[28-29]；不管是短期还是长期来看，妊娠期糖尿病都是增加孕妇、胎儿健康隐患的不利因素^[30-31]。因此，孕妇在妊娠期应当在医师指导下合理调节体质量增长，平衡营养摄入，适当运动，以尽量避免不良的妊娠结局的发生。

本研究的局限性在于研究人群范围较窄，不能完全代表我国整体人群；此外，本研究是一个回顾性研究，小于胎龄儿发生的病因需要多中心大样本前瞻性的队列研究进一步确定。

综上所述，妊娠期高血压疾病、羊水过少、早产、HUA都是孕妇分娩小于胎龄儿的可能危险因素。临床实践中应该对孕妇进行适当的教育和生活指导，并注意监测胎儿的生长速度，尽量减少小于胎龄儿的发生。